Target discovery

Innovatief eigen target discovery platform

Galapagos’ target discovery platform biedt een belangrijk en substantieel concurrentievoordeel in haar portfolio van medicijnen met nieuwe werkingsmechanismen. Dit platform:

  • bootst nauwkeurig de in vivo situatie na, door het gebruik van primaire menselijke cellen in een relevant testsysteem dat specifiek is voor een bepaald ziekte fenotype
  • identificeert het optimale aangrijpingspunt in een ziekte cascade door een specifiek eiwit in dit testsysteem uit te schakelen
  • stelt ons ertoe in staat om snel alle targets die voor medicijnontwikkeling interessant zijn te analyseren en te selecteren, op basis van hun rol in de regulering van de ziekte biologie

Galapagos’ kandidaat-producten in Fase 2 klinische ontwikkeling, filgotinib en GLPG1205, werken beide op nieuwe targets die het bedrijf ontdekt heeft dankzij dit platform, en zijn bewijs voor het succes van deze aanpak. Filgotinib werkt op JAK1 en de lopende klinische studies in reuma en de ziekte van Crohn kunnen mogelijk aantonen dat dit medicijn een best-in-class profiel heeft. GLPG1205 is een GPR84-remmer die veelbelovende activiteit toont in een diermodel voor inflammatoire darmziekte en wordt momenteel getest in een Fase 2 studie in colitis ulcerosa patiënten.

Het menselijk genoom bestaat uit tienduizenden genen die coderen voor de eiwitten in het menselijk lichaam. Bijna alle chronische ziekten en aandoeningen worden veroorzaakt door een verstoring van de normale functie van bepaalde eiwitten. Het hoofddoel van farmaceutische ondernemingen is om geneesmiddelen te ontwikkelen die de activiteit van deze eiwitten weer in balans brengen, zodat de normale functie terugkeert en de oorzaak van de ziekte wordt geminimaliseerd of geëlimineerd. Eén van de belangrijkste obstakels in het ontdekken van nieuwe geneesmiddelen is het ontwikkelen van het juiste inzicht in welke van de duizenden eiwitten in het lichaam een belangrijke rol spelen bij een bepaalde ziekte. Zodra deze eiwitten worden ontdekt, worden ze targets voor geneesmiddelontwikkeling. Het vinden van deze targets is één van de kritische stappen in het geneesmiddel ontdekkingsproces.

De aanpak van Galapagos om targets te ontdekken is uniek omdat het target discovery platform gebruik maakt van primaire menselijke cellen, waarmee de mogelijke effecten van een eiwit op de ziekte in het menselijk lichaam goed nagebootst kunnen worden. Bovendien concentreert Galapagos haar inspanningen op de zogenaamde “drugable” eiwitten en maakt het gebruik van high throughput screening technologie om deze eiwit targets efficiënt in menselijke cellen te testen. Deze aanpak kan de kans op succes van geneesmiddelen met nieuw werkingsmechanismen vergroten. Sinds 2009 heeft Galapagos 22 preklinische kandidaten met behulp van dit discovery platform ontdekt, waarvan 16 met een nieuw werkingsmechanisme. Hiervan hebben tien de kliniek bereikt, waarvan zeven met een nieuw werkingsmechanisme.

Om eiwitten in menselijke cellen te bestuderen, maakt Galapagos gebruik van specifieke eigenschappen van adenovirussen. Adenovirus is het verkoudheidsvirus en kan bijna elk type humane cel infecteren. De adenovirussen waarmee Galapagos werkt zijn ontworpen om als een transporteur op te treden, waardoor de levering van specifieke stukjes DNA in menselijke cellen mogelijk wordt. Deze virussen zijn replicatie incompetent gemaakt, wat betekent dat ze zich niet kunnen vermenigvuldigen in menselijke cellen die ze infecteren en niet met de cel processen interfereren. Galapagos heeft de virussen ontworpen om kleine stukjes DNA, specifiek voor individuele menselijke genen, te kunnen transporteren. Wanneer het virus de cel binnendringt, wordt dit DNA stukje in de cel omgezet in “short interfering RNA”, of siRNA. Dit siRNA breekt gericht het mRNA van het desbetreffende eiwit af, en verhindert zo de productie van één specifiek eiwit. Door deze virussen kan Galapagos de activiteit van specifieke eiwitten in de cel blokkeren, een effect dat vergelijkbaar is met wat een geneesmiddel doet in het menselijk lichaam. Het bedrijf heeft een verzameling van meer dan 20.000 van deze adenovirussen, waarmee meer dan 6.000 drugable genen bestudeerd kunnen worden.

Het drug discovery onderzoek van Galapagos is gebaseerd op de targets ontdekt met behulp van deze technologie. Zodra een target gevalideerd is, wordt gezocht in grote verzamelingen van chemische kleine moleculen, om er een aantal te vinden die goed op deze target aangrijpen en de eiwitproductie kunnen blokkeren of activeren. Deze chemische moleculen worden dan geoptimaliseerd zodat ze de juiste eigenschappen voor een geneesmiddel verkrijgen. Hierna wordt het kandidaat-geneesmiddel getest in de kliniek.

Naast de programma’s in klinische ontwikkeling heeft Galapagos op dit moment 25 verschillende discovery programma’s in ontwikkeling. Naast extra targets en moleculen in reuma, inflammatoire darmziektes, en taaislijmziekte, werkt Galapagos aan nieuwe werkingsmechanismen bij artrose, stofwisselingsziekten, fibrose en immuno-inflammatie.