Cystic fibrosis

Ons programma voor cystic fibrosis

Cystic fibrosis (CF), ook bekend als taaislijmziekte of mucoviscidose, is een zeldzame, levensbedreigende genetische ziekte die de longen en het spijsverteringsstelsel aantast. Over de hele wereld zijn er 80.000 mensen met CF. Bij CF-patiënten is het CFTR-gen (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) defect. Dit gen codeert voor het eiwit dat het transport van chloride-ionen door het celmembraan regelt. CF-patiënten worden ingedeeld aan de hand van de specifieke mutatie van het CFTR-gen waarvan bij hen sprake is. De Klasse II-mutatie is aanwezig bij circa 90% van de CF-patiënten, en Orkambi®1 Een gecombineerde potentiator-correctortherapie die door Vertex Pharmaceuticals op de markt wordt gebracht. en Symdeko®2 Een corrector-potentiator combinatietherapie ontwikkeld door Vertex Pharmaceuticals. zijn de enige goedgekeurde behandelingen voor de onderliggende oorzaak van CF bij deze mutatie. Kalydeco®3 Een potentiator (ivacaftor) die door Vertex Pharmaceuticals op de markt wordt gebracht. is een ziektemodificerende behandeling voor Klasse III‑mutaties, waarvan bij 8% van alle CF-patiënten sprake is. De markt voor CF-therapieën is van aanzienlijke omvang en blijft groeien. Volgens Vertex zijn in 2016 circa 9.000 patiënten met Vertex-medicijnen behandeld en Vertex verwacht dat dit aantal in de periode tot 2024 zal groeien naar circa 75.000 patiënten. De gecombineerde omzet van Kalydeco en Orkambi bedroeg in 2017 circa $2,2 miljard.

Ondanks de goedkeuring van Kalydeco, Orkambi, en Symdeko is er behoefte aan betere geneesmiddelen die voor het grootste deel van de patiënten tot een verbeterde longfunctie leiden. Hoewel veel pediatrische patiënten een normale longfunctie hebben bij de diagnose, zijn artsen algemeen van mening dat het vroeg starten van behandelen voordelen voor de patiënt kan hebben door het vertragen van de achteruitgang van de longfunctie.

Ontwikkelaars van CF-geneesmiddelen richten zich op twee soorten ziektemodificerende CFTR-modulatoren. ‘Potentiator’-moleculen zijn erop gericht om door activering van CFTR de stroom van ionen te herstellen door de kanaalopening te beïnvloeden. ‘Corrector’-moleculen zijn erop gericht om de verstoring in de vouwing van het CFTR-eiwit te corrigeren en sterkere expressie aan het celoppervlak mogelijk te maken. Om voor de grootste groep patiënten met de Klasse II-mutatie en andere mutaties de CFTR-functie wezenlijk te verbeteren denken wij dat een combinatie van medicijnen nodig is, bestaande uit een potentiator en twee nieuw correctoren (die wij C1 en C2 noemen).

Wij denken dat onze kandidaat CF-combinatietherapie een antwoord kan zijn op de onvervulde medische nood bij zowel homozygote als heterozygote Klasse II-patiënten. Van 2005 tot 2017 hebben we ons gericht op het ontwikkelen van nieuwe CF-moleculen ten behoeve van Klasse II-patiënten en hebben we de potentiator en C1‑correctorcomponenten gevalideerd in studies met patiënten. We verwachten in 2018 de laatste component, de C2-corrector, te valideren in een studie met patiënten.

Wij willen daarom in het eerste kwartaal van 2018 een evaluatie starten bij CF-patiënten met eenmaal daagse orale toediening van een drievoudige combinatietherapie. In 2018 worden ook nog andere studies met nieuwe CF‑moleculen en drievoudige combinaties gepland. We hebben een portfolio ontwikkeld van ‘lead’- en ‘follow-on’-moleculen waaruit we de beste potentiator- en correctormoleculen voor onze drievoudige combinatietherapiëen kunnen selecteren: de eerste drievoudige combinatie omvat GLPG2451, GLPG2222 en GLPG2737. De tweede omvat GLPG3067, GLPG222 en GLPG2737.

Eerste drievoudige combinatie

FALCON is een studie met patiënten waarin potentiator GLPG2451, C1-corrector GLPG2222 en C2-corrector GLPG2737 samenkomen in een drievoudige combinatie voor patiënten die homozygoot zijn voor de Klasse II-mutatie.

Tweede drievoudige combinatie

In een Fase 1 studie in België hebben gezonde vrijwilligers een dosis van een tweede nieuwe, experimentele drievoudige combinatietherapie toegediend gekregen, bestaande uit potentiator GLPG3067, C1‑corrector GLPG2222 en C2-corrector GLPG2737. Het doel van de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 1 studie is om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek te evalueren van meerdere oplopende doses van deze tweede experimentele drievoudige combinatietherapie bij maximaal 16 gezonde vrijwilligers. De eerste resultaten van deze Fase 1 studie zullen later op een medisch congres worden gepresenteerd. We willen deze drievoudige combinatie bij patiënten evalueren, hangende de succesvolle voltooiing van de Fase 1 studie.

Derde drievoudige combinatie

We willen een derde drievoudige combinatie evalueren, bestaande uit potentiator GLPG3067, C1‑corrector GLPG2222 en C2-corrector GLPG3221, bij zowel gezonde vrijwilligers als patiënten. We wachten momenteel op de resultaten van een Fase 1 studie met GLPG3221, die in 2018 worden verwacht.

1 Een gecombineerde potentiator-correctortherapie die door Vertex Pharmaceuticals op de markt wordt gebracht.
2 Een corrector-potentiator combinatietherapie ontwikkeld door Vertex Pharmaceuticals.
3 Een potentiator (ivacaftor) die door Vertex Pharmaceuticals op de markt wordt gebracht.