Klinische programma voor CF

Ons klinische programma voor CF

Potentiators

We hebben tijdens de North American Cystic Fibrosis Conference (NACFC) 2017 verslag gedaan van gunstige verdraagbaarheid en farmacokinetiek in Fase 1 studies van kandidaatpotentiator GLPG2451 en potentiator GLPG3067. GLPG2451 en GLPG3067 kunnen mogelijk eenmaal daags worden gedoseerd. GLPG2451 heeft een actieve metaboliet met een halfwaardetijd van één maand. Zowel GLPG2451 als GLPG3067 zijn getest in combinatie met C1-corrector GLPG2222, waarbij gunstige verdraagbaarheid is gebleken bij gezonde vrijwilligers.

C1-correctoren

GLPG2222

We hebben in juni 2016 gemeld dat GLPG2222, de eerste vroeg bindende (C1-)corrector, gunstige veiligheids- en verdraagbaarheidskenmerken vertoonde in Fase 1 studies met gezonde vrijwilligers. GLPG2222 is getest in enkelvoudige oplopende doses tot 800 mg en in meervoudige oplopende doses tot 600 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. Het kandidaatproduct werd over het algemeen goed verdragen en er werden voor het bestudeerde dosisbereik geen veiligheidssignalen waargenomen. In 2017 hebben we verslag gedaan van de eerste gegevens voor GLPG2222 uit twee Fase 1b studies, onze ALBATROSS- en FLAMINGO studies.

ALBATROSS

De ALBATROSS studie betrof 37 CF-patiënten met een ‘gating’-mutatie (Klasse III) op één allel en F508del‑mutatie (Klasse II) op het andere allel. Alle patiënten volgden bij de screening al geruime tijd een stabiele Kalydeco-behandeling (tweemaal daags 150 mg) en bleven hun Kalydeco-behandeling tijdens de hele studie gebruiken. Voor de ALBATROSS studie was het maximale aantal deelnemers binnen vijf maanden bereikt.

GLPG2222 werd over het algemeen  goed verdragen. De waargenomen behandeling-gerelateerde bijwerkingen waren vooral mild of gematigd van aard en typerend voor een CF-patiënten populatie. Er werden geen ernstige ongewenste voorvallen gerapporteerd en geen stopzettingen naar aanleiding hiervan.

De beoogde blootstelling van GLPG2222 is bereikt in deze studie met patiënten, waarmee de dosismodellering voor de eerste experimentele drievoudige combinatie verder is versterkt. Blootstellingen die bij patiënten zijn bereikt, kwamen overeen met blootstellingen die bij gezonde vrijwilligers zijn waargenomen.

De aanvullende activiteit die is waargenomen bij behandeling met GLPG2222 bovenop Kalydeco kwam overeen met wat is waargenomen met tezacaftor in combinatie met Kalydeco in een Fase 2 studie met deze populatie. In ALBATROSS was sprake van dosisafhankelijke afnames van chlorideconcentratie in zweet; hieronder volgt een samenvatting van de waargenomen activiteit:

Duidelijk activiteitsprofiel GLPG2222

GLPG2222 – ALBATROSS trial activity (bar chart)

FLAMINGO

De FLAMINGO studie betrof 59 CF-patiënten met twee kopieën van de F508del-mutatie (Klasse II) die niet eerder waren behandeld met Orkambi of Symdeko gedurende vier weken voorafgaand aan de toediening van GLPG2222. Voor de FLAMINGO studie was het maximale aantal deelnemers binnen vijf maanden overschreden. Dit is onze eerste studie met CF-patiënten die zowel in de VS als Europa wordt uitgevoerd. Eenmaal daagse doses GLPG2222 (oplopend van dosis 1 naar dosis 4) of placebo werden toegediend gedurende in totaal vier behandelingsweken. Alle patiënten hebben de volledige behandelingskuur voltooid.

Over het algemeen werd GLPG2222 goed verdragen. De waargenomen behandeling-gerelateerde ongewenste voorvallen waren vooral mild of gematigd van aard en typerend voor een CF-patiënten populatie. In totaal werden er vier ernstige ongewenste voorvallen (SAEs) gerapporteerd bij drie patiënten. Hiervan waren twee patiënten op placebo. Beiden hebben pulmonaire exacerbaties ervaren naar aanleiding van een infectie. De derde patiënt op dosering 2 van GLPG2222 heeft twee pulmonaire exacerbaties ervaren, beide aangevangen gedurende de follow-up periode. De derde patiënt had een betekenisvolle afname van chlorideconcentratie in zweet tot aan dag 29. Er waren geen stopzettingen naar aanleiding van ongewenste voorvallen.

Er werd een statistisch significante dosisafhankelijke afname van de chlorideconcentratie in het zweet waargenomen. Overeenkomstig onze verwachtingen en vergelijkbare studies die door Vertex zijn uitgevoerd, was er geen significant effect op de ppFEV1-waarden.

Dosisafhankelijke activiteit GLPG2222
Gemiddelde verandering D29 t.o.v. baseline

GLPG2222 – FLAMINGO trial activity (bar chart)

Wij denken dat ALBATROSS en FLAMINGO onze reeks C1-correctoren bij patiënten hebben gevalideerd.

GLPG2851

Eind 2017 is een Fase 1 studie gestart met GLPG2851, een nieuwe reserve C1-corrector voor cystic fibrosis (CF); het doel van de studie is om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van GLPG2851 te evalueren bij gezonde vrijwilligers. De gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, in één centrum gehouden studie wordt uitgevoerd in België.

C2-correctoren

GLPG2737

We hebben tijdens NACFC 2017 verslag gedaan van gunstige verdraagbaarheid in een Fase 1 studie met onze eerste late binding (C2-)corrector GLPG2737, de laatste component die nodig is voor een drievoudige combinatietherapie.

PELICAN

PELICAN is een studie met patiënten waarbij C2-corrector GLPG2737 wordt toegepast in combinatie met Orkambi. De studie vindt plaats in 10 centra in Duitsland. Het doel van de dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 2 studie is om de veiligheid en verdraagbaarheid van de nieuwe C2-corrector GLPG2737 te evalueren bij volwassen CF-patiënten die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie (Klasse II). Patiënten blijven hun stabiele dosis Orkambi gebruiken en worden gedurende 4 weken met GLPG2737 behandeld, met een follow-up van 3 weken. Secundaire eindpunten omvatten metingen van de chlorideconcentratie in het zweet en ppFEV%. We verwachten in 2018 de resultaten van PELICAN te kunnen publiceren en we richten ons op deze studie om onze C2-corrector bij patiënten te valideren.

GLPG3221

We hebben eind 2017 de start gemeld van een Fase 1 studie met GLPG3221, een nieuwe reserve C2‑corrector. Het doel van de Fase 1 studie is om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van GLPG3221 te evalueren bij gezonde vrijwilligers. De gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, in één centrum gehouden studie wordt uitgevoerd in België.