IPF

Onze programma’s voor IPF

IPF is een chronische, onomkeerbaar progressieve fibrotische afwijking in de longen, die vooral voorkomt bij volwassenen boven de 40 jaar. In de Verenigde Staten en Europa zijn er circa 200.000 IPF-patiënten en op grond daarvan hebben de Europese Commissie en de Amerikaanse FDA de status van weesgeneesmiddel toegekend aan ons kandidaatmedicijn GLPG1690 voor deze indicatie. De klinische vooruitzichten van patiënten met IPF zijn slecht: na diagnose is de overleving twee tot vier jaar. Op dit moment is er nog geen medicijn dat IPF kan genezen. De medische behandelstrategie is erop gericht om de progressie van de ziekte te verminderen en de kwaliteit van leven te verbeteren. Longtransplantatie kan voor bepaalde patiënten, bij wie de ziekte progressief is en sprake is van minimale comorbiditeiten, een optie zijn.

Regelgevende instanties hebben Esbriet®1 Een goedgekeurd geneesmiddel (pirfenidon) voor IPF, op de markt gebracht door Roche. en Ofev®2 Een goedgekeurd geneesmiddel (nintedanib) voor IPF, op de markt gebracht door Boehringer Ingelheim. goedgekeurd voor de behandeling van lichte tot matige IPF. Van beide middelen is aangetoond dat ze de mate van functionele achteruitgang in IPF vertragen en ze worden wereldwijd steeds meer gezien als standaardbehandeling. De gecombineerde omzet uit beide middelen bedroeg in 2016 wereldwijd $1,1 miljard, waarvan 74% in de Verenigde Staten. De toelating tot de markt is een geweldige doorbraak voor IPF-patiënten. Helaas verbeteren de medicijnen de longfunctie niet en gaat de progressie van de ziekte bij de meeste patiënten verder. Bovendien zijn de bijwerkingen van deze medicijnen aanzienlijk (zoals diarree en abnormale leverfunctietest-afwijkingen met Ofev, misselijkheid en uitslag met Esbriet). Er blijft een grote onvervulde medische nood zolang IPF veel ziekte- en sterftegevallen veroorzaakt. Wij schatten dat de wereldwijde omzet uit goedgekeurde IPF-medicijnen in 2025 zal zijn gestegen naar bijna $5 miljard.

Ons portfolio voor IPF

Het opbouwen van een IPF franchise

Het opbouwen van een IPF franchise (graphic)

We hebben een portfolio van drie kandidaatgeneesmiddelen ontwikkeld, waarvan elk een nieuw werkingsmechanisme biedt, gericht op het aanpakken van de grondoorzaken van IPF. Doordat ons eigen portfolio van IPF-kandidaatproducten meerdere werkingsmechanismen omvat, kan ook de mogelijkheid van combinatietherapieën worden verkend. Deze kandidaatproducten zijn volledig in ons eigendom en we zijn voornemens succesvolle kandidaatgeneesmiddelen zelf te commercialiseren.

GLPG1690

GLPG1690 is een krachtige en selectieve remmer van autotaxine (ATX). We hebben ATX geïdentificeerd als een mogelijke target voor IPF, door middel van een ontstekings-assay in ons target discovery platform. Farmacologische en translationele studies die andere partijen sindsdien hebben gepubliceerd, wijzen erop dat ATX ook een rol zou kunnen spelen in stofwisselingsziekten, artrosepijn, oncologie en longziekten.

We hebben een Fase 2a studie (FLORA) met IPF-patiënten voltooid en de eerste resultaten in augustus 2017 bekendgemaakt. FLORA was een verkennende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met een orale dosis GLPG1690, eenmaal daags toegediend. Dit kandidaatgeneesmiddel is gedurende 12 weken toegediend aan 23 IPF-patiënten, van wie er 17 GLPG1690 kregen en 6 placebo. De primaire doelen van de studie waren het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GLPG1690 in een populatie van IPF-patiënten. Secundaire doelen waren onder meer de evaluatie van longfunctie, veranderingen in IPF-biomarkers, functionele respiratoire beeldvorming (FRI), en kwaliteit van leven. De diagnose IPF werd bevestigd door middel van gecentraliseerde uitlezing.

Gedurende de periode van 12 weken was bij patiënten die GLPG1690 kregen sprake van stabilisatie van de ziekte, met een FVC-toename van 8 mL, terwijl bij de patiënten die placebo kregen sprake was van een FVC-afname van 87 mL (gemiddeld vanaf baseline). Dergelijke afnames van FVC in de placebogroep stemden overeen met verwachtingen op basis van door derden op vergelijkbare wijze uitgevoerde studies met IPF-patiënten.

FVC: stabilisatie door ’1690

FVC: stabilisatie door ’1690 (line chart)

Naast de aangetoonde afwezigheid van longfunctieverslechtering gedurende de periode van 12 weken werd in de GLGP1690-groep stabilisatie van de ziekte bevestigd door gevoeligere FRI, tegenover progressie van ziekte in de placebogroep, waarbij statistische significantie werd bereikt op twee significante parameters, ondanks dat de studie geen onderscheidend vermogen had voor significantie.

FRI: luchtwegvolume & -weerstand
Significant verschil tussen ’1690 & placebo

FRI: luchtwegvolume & -weerstand (bar chart)

Zoals verwacht op grond van het werkingsmechanisme van GLPG1690 was bij patiënten die GLPG1690 kregen sprake van een duidelijke afname van LPA18:2, een biomarker voor ATX-remming, in het serum. De mate van remming die in Fase 1 bij gezonde vrijwilligers werd gezien, werd in de FLORA studie bevestigd bij IPF-patiënten.

Snelle, sterke afname van biomarker
Plasma LPA18:2 daalt in ’1690-groep

Snelle, sterke afname van biomarker (line chart)

GLPG1690 werd over het algemeen goed verdragen in deze Fase 2 studie. De percentages van voortijdige beëindiging in verband met ongewenste voorvallen waren, evenals de percentages ernstige ongewenste voorvallen, in de GLGP1690- en placebogroepen vergelijkbaar.

Afgewogen veiligheidseindpunten
tussen ’1690 & placebo

Overzicht veiligheidseindpunten

Placebo
(N=6)

’1690
(N=17)

Gerelateerde TEAE’s: hoofdpijn (lichte intensiteit, behandeling ongewijzigd) & perifere zwelling van scheen (matige intensiteit, behandeling tijdelijk gestopt)

Beëindigingen: 1 placebo SAE, 2 GLPG1690: intrekking toestemming en SAE

Alle AE’s gemeld bij deelnemers met ≥ 1 gemelde AE

Behandelingsgerelateerd ongewenst voorval

67% (4)

65% (11)

Ernstige TE AE

33% (2)

6% (1)

Lichte TE AE

0% (0)

24% (4)

Matig-ernstige TE AE

50% (3)

35% (6)

Ernstige TE AE

17% (1)

6% (1)

Gerelateerde TE AE

0% (0)

12% (2)

Behandeling tijdelijk gestopt

0% (0)

12% (2)

Behandeling permanent gestopt

17% (1)

6% (1)

Na de veelbelovende resultaten met GLPG1690 in de FLORA studie is besloten om zelf verder te gaan met de ontwikkeling van het molecuul. We zijn van plan om GLPG1690 snel te ontwikkelen tot een studie in gevorderd stadium en voeren overleg met toezichthouders over het studieontwerp.

GLPG3499 en GLPG1205

In juni 2017 hebben we een nieuw kandidaatproduct genomineerd voor IPF, GLPG3499. Het nieuwe werkingsmechanisme van GLPG3499 wordt niet bekendgemaakt. Dit kandidaatmolecuul zal naar verwachting in 2018 gereed zijn voor Fase 1 studies. Preklinische gegevens in een IPF-model (met bleomycine behandelde muizen) laten een numeriek voordeel zien van behandeling met GLPG3499 ten opzichte van Ofev in het verlagen van fibrotische scores.

GLPG1205 is een GPR84-remmer die door ons is ontdekt, waarvan in 2016 een gunstige verdraagbaarheid is gebleken maar geen effect bij CU-patiënten. GLPG1205 zal worden getest vanaf 2018 bij IPF-patiënten. Preklinische gegevens in een IPF-model (met bleomycine behandelde muizen) laten een numeriek voordeel zien van behandeling met GLPG3499 ten opzichte van Ofev in het verbeteren van de respiratoire capaciteit.

Aanvullende nieuwe mechanismen, '3499 (links) en '1205 (rechts) in IPF

Aanvullende nieuwe mechanismen, '3499 (links) en '1205 (rechts) in IPF (graphic)

NB: beide experimenten betreffen therapeutisch bleomycine-longfibrosemodel met muizen (BLM) gedurende 21 dagen

1 Een goedgekeurd geneesmiddel (pirfenidon) voor IPF, op de markt gebracht door Roche.
2 Een goedgekeurd geneesmiddel (nintedanib) voor IPF, op de markt gebracht door Boehringer Ingelheim.