Ons filgotinib programma in reuma

Ons filgotinib programma in reuma

Reuma is een chronische auto-immuunziekte waar in de VS en de vijf grootste Europese markten circa 3 miljoen mensen aan lijden. Reuma wordt gekenmerkt door ontsteking en degeneratie van de gewrichten. Patiënten lijden aan pijn, stijfheid en beperkte mobiliteit als gevolg van een hardnekkige ontsteking van meerdere gewrichten, wat uiteindelijk resulteert in onomkeerbare schade aan het gewrichtskraakbeen en ‑bot. Volgens GlobalData bedroeg de omzet in reumamedicijnen op de tien grootste zorgmarkten in 2017 $21,7 miljard, waarbij de huidige markt wordt gedomineerd door injecteerbare, biologische geneesmiddelen. Biologicals, grotendeels TNF-therapieën, moeten worden geïnjecteerd en worden vaak na verloop van tijd minder effectief, zodat er nog altijd sprake is van een aanzienlijke onvervulde nood ten aanzien van werkzaamheid, veiligheid en gebruiksgemak van bestaande therapieën.

Er zijn inmiddels nieuwe orale geneesmiddelen gericht op JAK-signalering (januskinase) in opkomst voor de behandeling van ontstekingsziekten. Niet-specifieke JAK-remmers hebben echter een aantal bijwerkingen, waaronder afwijkingen in de gehaltes aan low-density lipoprotein (LDL), cholesterol, rode bloedcellen en natural-killer cellen (NK-cellen). We hebben JAK1 in 2003 ontdekt in een ontdekkingstest gericht op ontstekings-targets en vervolgens filgotinib, een klein molecuul dat een JAK1-specifieke remmer is. We hebben in een test met menselijk bloed aangetoond dat filgotinib selectiever is voor JAK1 dan andere door ons gekende JAK-remmers die zijn goedgekeurd voor verkoop dan wel in klinische ontwikkeling zijn. Filgotinib laat een 30-voudige selectiviteit voor JAK1 zien ten opzichte van JAK2 en voor JAK1 ten opzichte van JAK3; deze bevindingen zijn onafhankelijk bevestigd door dr. Iain McInnes (‘Ex Vivo Comparison of Baricitinib, Upadacitinib, Filgotinib, and Tofacitinib for Cytokine Signaling in Human Leukocyte Subpopulations,’ Dr Iain McInnes et al, ACR 2017).

De hoge selectiviteit van filgotinib voor JAK1 zal mogelijk voor een positief werkzaamheidsprofiel en een beter veiligheidsprofiel kunnen zorgen vanwege de sterkere selectiviteit van filgotinib ten opzichte van JAK2 en JAK3.

Filgotinib
Hoge JAK1-selectiviteit

Hoge JAK1-selectiviteit (bar chart)

Ons klinische filgotinib programma voor reuma

Klinische studies hebben tot dusver aangetoond dat filgotinib goed wordt verdragen, met verbetering van de atherogene cholesterol index, afwezigheid van anemie, lage infectiepercentages en lage incidentie van diepe veneuze trombose en longembolieën. Wij denken dat de eenmaal daagse orale dosering en het lage risico op interacties met andere medicijnen maken dat het voor de patiënt een gebruiksvriendelijke oplossing is.

We hebben verslag gedaan van definitieve gegevens (na behandeling van 24 weken) uit de Fase 2b‑doseringsstudies DARWIN 1 (594 patiënten, in combinatie met methotrexaat) en DARWIN 2 (283 patiënten, monotherapie) met patiënten met matige tot ernstige reuma die onvoldoende reageerden op methotrexaat. Deze studies zijn uitgevoerd in 2015. In beide studies zijn de primaire eindpunten bereikt (ACR20). Onderstaande figuur toont de ACR50- en ACR70-scores in week 12 en 24 voor 100 en 200 mg eenmaal daags in zowel DARWIN 1 als DARWIN 2:

ACR 50/70 scores – DARWIN 1 and DARWIN 2 (bar chart)

Over het algemeen bleek er in DARWIN 1 geen statistisch relevant verschil tussen een- en tweemaal daagse inname. Beide studies lieten een snel intredende activiteit zien, vanaf week één voor ACR- en DAS8-scores (CRP). In DARWIN 1 (200 mg tweemaal daags) en DARWIN 2 (100 mg eenmaal daags) bereikte tot 50% van de patiënten lage ziekteactiviteit of remissie. Met de tweemaal daagse doses (100 mg en 200 mg) werden over het algemeen vergelijkbare activiteitsniveaus bereikt.

Hieronder volgt informatie over de activiteit van filgotinib, andere JAK’s en andere mechanismen (anti-TNF) van reumabehandeling in aparte studies met patiënten; JAK’s scoorden in recente studies hoger op ACR50% dan het momenteel meest gebruikte mechanisme:

Superieure activiteit JAK-klasse bij reuma

Superieure activiteit JAK-klasse bij reuma (bar chart)

NB: gegevens van afzonderlijke studies die niet door de vennootschap zelf zijn uitgevoerd.

De verbetering van de hemoglobineconcentratie door filgotinib waarvan in DARWIN 1 en 2 sprake was, is mogelijk een onderscheidend kenmerk ten opzichte van andere JAK-remmers in de respectievelijke reumastudies:

Hemoglobine

De verbetering van de hemoglobineconcentratie door filgotinib (bar chart)

NB: gegevens vanuit afzonderlijke, niet door de onderneming uitgevoerde RA-onderzoeken. filgotinib – Westhovens et al, en Kavanaugh et al, ARD 2016; baricitinib – Dougados et al, Annrheumdis 2016, RA-BUILD; tofacitinib – inlichtingsdocument mei 2012 van FDA AdComm; upadacitinib – Genovese et al A&R 2016 BALANCE 2.

Bij reumapatiënten is sprake van een afname van het aantal natuurlijke killercellen als gevolg van hun ziekte. Het feit dat filgotinib in DARWIN 1 en 2 geen effect had op het gehalte aan NK-cellen, is mogelijk een onderscheidend kenmerk ten opzichte van andere JAK-remmers in de respectievelijke reumastudies:

NK-cellen

Filgotinib in DARWIN 1 en 2 geen effect (bar chart)

NB: gegevens vanuit afzonderlijke, niet door de onderneming uitgevoerde RA-onderzoeken. filgotinib – Westhovens et al., and Kavanaugh et al., ARD 2016; baricitinib – Dougados et al., Annrheumdis 2016, RA-BUILD en Tanaka EULAR 2016 RA-BEAM; tofacitinib – Van Vollenhoven 2013,  mediaan CFB in W6; upadacitinib – Genovese et al. A&R 2016 BALANCE 2.

Bij reumapatiënten is, als gevolg van hun ziekte, sprake van een verhoogd aantal bloedplaatjes. Het feit dat filgotinib in DARWIN 1 en 2 het aantal trombocyten (bloedplaatjes) verlaagde naar normalere waarden, is mogelijk een onderscheidend kenmerk ten opzichte van het effect van andere JAK-remmers op trombocyten in de respectievelijke reumastudies:

Afname bloedplaatjes

Afname bloedplaatjes (bar chart)

NB: gegevens vanuit afzonderlijke, niet door de onderneming uitgevoerde reuma-onderzoeken. filgotinib – DARWIN 1 W12 resultaten; baricitinib – Dougados et al, Annrheumdis 2016; tofacitinib – FDA AdComm briefing document Mei 2012, *upadacitinib – voor upadacitinib data zie de grafiek hieronder, Genovese et al ACR 2017

Mean Platelet Levels (line chart)

Bron: Genovese et al ACR 2017

Verder zijn met filgotinib, op grond van de sterke selectiviteit voor JAK1, tot dusver de laagste percentages infectie, diepe veneuze trombose (DVT) en longembolieën per 100 patiëntjaren gebleken vergeleken met andere JAK’s en andere soorten therapie in reumastudies:

Lage incidentie DVT en infecties

Voorval
per 100 PYE

filgotinib

upadacitinib

baricitinib

tofacitinib

tocilizumab

adalimumab

(50-)200mg per dag
DARWIN 3 Wk 84

6 en 12mg tweemaal daags

2 en 4mg eenmaal daags

5mg tweemaal daags

4 en 8 mg / kg

 

 

Genovese, ACR2017

Genovese et al., ACR2017

Genovese et al., ACR2017

Wollenhaupt et al., ACR2017

Genovese et al., ACR2012

Burmester et al., 2011

NB: gegevens vanuit afzonderlijke, niet door de onderneming uitgevoerde reuma-onderzoeken.

(1)

Gegevens DVT / longembolie over tofacitinib van Mease et al, ACR 2017, 5mg tweemaal daags

Blootstelling per patiëntjaar

1.708

725

6.637

5.891

14.994

23.943

Ernstige infectie

1,5

2,3

2,9

2,2

4,5

4,6

Herpes zoster

1,2

3,7

3,2

3,6

NR

NR

DVT / longembolieën

2 / 1.708

5 / 725

31 / 6.754

3 / 1.849(1)

N gevallen / 100 PY

0,1

0,7

0,5

0,2

DARWIN 3 is een op veiligheid en werkzaamheid gerichte multicenter, open-label, langlopende vervolgstudie met patiënten die ofwel DARWIN 1 ofwel DARWIN 2 hebben afgerond. Alle patiënten zijn de studie begonnen op dezelfde dosis – ofwel eenmaal daags 200 mg of tweemaal daags 100 mg (behalve mannen in de Amerikaanse centra van de studie, zij krijgen een maximale dosis van 100 mg per dag) – afhankelijk van het innameschema tijdens de voorgaande studie, waarbij DARWIN 1-patiënten een combinatie gebruiken van filgotinib en MTX.

Galapagos en Gilead hebben in 2017 verslag gedaan van bevindingen uit DARWIN 3 na 60 en 84 weken behandeling. De veelbelovende niveaus van activiteit bleven gehandhaafd en er werden gunstige bevindingen gemeld met betrekking tot het verdraagbaarheidsprofiel; gegevens van beide tijdstippen in DARWIN 3 waren consistent met de risico/batenprofielen die uit DARWIN 1 en 2 waren gebleken, zoals vermeld door dr. Mark Genovese tijdens ACR 2017 (‘Long-term Safety of Filgotinib in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Week 84 Data from a Phase 2b Open-Label Extension Study’).

FINCH Fase 3 programma met filgotinib voor reuma

In augustus 2016 is Gilead gestart met het wereldwijde Fase 3 programma FINCH, gericht op de werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daagse doses filgotinib van 100 mg en 200 mg bij patiëntpopulaties met reuma, uiteenlopend van patiënten in een vroeg stadium tot patiënten die met biologicals zijn behandeld.

FINCH 1 is een 52 weken durende, gerandomiseerde, placebo- en adalimumab-gecontroleerde studie in combinatie met methotrexaat (MTX) bij naar verwachting 1650 patiënten die onvoldoende reageren op MTX. Het primaire eindpunt is ACR20 in week 12. ACR20-score (American College of Rheumatology 20%) betekent een verbetering van minimaal 20% in het aantal gezwollen en gevoelige gewrichten alsook een verbetering van 20% of meer van drie van vijf andere meetpunten van ziekteactiviteit. ACR50 en ACR70 zijn hetzelfde, voor responsscores van 50% resp. 70%. De studie omvat tevens een radiografieonderzoek in week 24 en 52. Wij verwachten dat Gilead de werving voor FINCH 1 in het tweede kwartaal van 2018 zal afronden.

FINCH 2 is een 24 weken durende, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met naar verwachting 423 patiënten die worden behandeld met conventionele ziektemodificerende antireumatica (cDMARD) die onvoldoende reageren op behandeling met biologicals. Het primaire eindpunt is ACR20 in week 12. Wij en Gilead verwachten de eerste bevindingen uit de FINCH 2 studie in het tweede halfjaar van 2018 te kunnen melden.

FINCH 3 is een 52 weken durende gerandomiseerde studie naar filgotinib in combinatie met MTX en naar filgotinib als monotherapie, waar naar verwachting 1200 patiënten aan zullen deelnemen die niet eerder met MTX zijn behandeld. Het primaire eindpunt is ACR20 in week 24. Er wordt ook radiografisch onderzoek verricht om de progressie te bepalen. Wij verwachten dat Gilead de werving voor FINCH 3 in het derde kwartaal van 2018 zal afronden.

Gilead voert gelijktijdig met alle Fase 3 programma’s met filgotinib een speciale studie uit naar de veiligheid bij mannelijke colitis ulcerosa-patiënten.