GLPG5201: CD19 CAR-T in recidief/refractaire chronische lymfatische leukemie en Richter transformatie

GLPG5201 is een tweede generatie anti-CD19/4-1BB CAR-T kandidaatgeneesmiddel, die wordt toegediend als een enkelvoudige vaste intraveneuze dosis. De veiligheid, werkzaamheid en haalbaarheid van gedecentraliseerd geproduceerd GLPG5201 werd geëvalueerd in de EUPLAGIA-1 fase 1/2, open-label, multicenter studie bij patiënten met recidief/refractaire chronische lymfatische leukemie (R/R CLL), klein lymfatisch lymfoom (R/R SLL), en Richter transformatie (RT).

Patiënten met CD19+ R/R CLL of R/R SLL met >2 lijnen therapie komen in aanmerking voor deelname, patiënten met RT komen in aanmerking ongeacht eerdere therapie. Het primaire doel van het fase 1 deel van de studie is het evalueren van de veiligheid en het bepalen van de aanbevolen dosis voor het fase 2-deel van de studie. De dosisniveaus die worden geëvalueerd in het fase 1-deel van het onderzoek zijn 35x10⁶ (DL1) en 100x10⁶ (DL2) CAR+ levensvatbare T-cellen.

Het primaire doel van het fase 2-gedeelte van de studie is het beoordelen van de ORR en de secundaire doelen omvatten de analyse van de CRR, duur van de respons, progressievrije overleving, algehele overleving, farmacokinetisch veiligheidsprofiel en haalbaarheid van gedecentraliseerde productie.

Opzet en doelstellingen van de EUPLAGIA-1 fase 1/2-studie (graphic) — ^aScreening kon plaatsvinden tot maximaal 28 dagen vóór leukafarese.^bConditioneringschemotherapie: fludarabine IV (30 mg/m²/dag); cyclofosfamide IV (300 mg/m²/dag). BCL2i, B-cellymfoom 2-remmer; BTKi, Bruton tyrosinekinaseremmer; CLL, chronische lymfatische leukemie; CRR, compleet responspercentage; Cy, cyclofosfamide; DOR, duur van de respons; ECOG PS, European Cooperative Oncology Group prestatiestatus; Flu, fludarabine; IV, intraveneus; LOT, behandellijnen; MRD, minimale restziekte; ORR, objectief responspercentage; OS, totale overleving; PFS, progressievrije overleving; PI3Ki, fosfoinositide 3-kinaseremmer.

Basislijnkenmerken EUPLAGIA-1:
zwaar voorbehandelde CLL- en RT-patiëntenpopulaties

CLL
(N = 6)

RT
(N = 9)

Leeftijd, mediaan (range), jaren

68 (58–74)

65 (50–74)

Mannelijk, n (%)

4 (67)

6 (67)

Ras, n (%)

Wit

6 (100)

8 (89)

Spaans of Latijns-Amerikaans

0 (0)

1 (11)

ECOG PS, n (%)

3 (50)

4 (44)

3 (50)

5 (56)

LDH, mediaan (range), U/L

235 (174–297)

242 (152–535)

SPD, mediaan (range), cm²

31.8 (5.2–67.5)

14.6 (3.8–112.8)

ALC, mediaan (range), 10⁹/L

33.97 (1.40–110.40)

1.03 (0.48–1.40)

High-risico moleculaire kenmerken, n/n available (%)^a

17p uitputting

1/5 (20)

2/9 (22)

TP53 mutatie

1/5 (20)

5/9 (56)

11q uitputting

1/5 (20)

2/9 (22)

Complex karyotype

2/4 (50)

1/2 (50)

IGHV ongemuteerd

5/5 (100)

8/8 (100)

Behandelgeschiedenis bij CLL patiënten (N = 6)

Aantal eerdere therapielijnen, mediaan (range)

4 (2–10)

BTKi and BCL2i, n (%)

6 (100)

Behandelgeschiedenis bij RT patiënten (N = 9)

Aantal eerdere therapielijnen, mediaan (range)

3 (3–5)

Eerdere CLL-targeted therapie, n (%)

9 (100)

Aantal eerdere therapielijnen, mediaan (range)

1 (1–3)

Eerdere RT-targeted therapie, n (%)

8 (89)

Aantal eerdere therapielijnen, mediaan (range)

2 (0–4)

Informatie over 17p-deletie, TP53-mutatie en 11q-deletie werd gerapporteerd voor 14 patiënten op het moment van de gegevensafsluiting (CLL, N = 5; RT, N = 9). Eén patiënt had ontbrekende gegevens. Karyotypering werd gerapporteerd voor 6 patiënten (CLL, N = 4; RT, N = 2). De basislijn wordt gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór leukafarese. Afsluitingsdatum: 21 februari 2024. ALC, absoluut lymfocytenaantal; BCL2i, B-cellymfoom 2-remmer; BTKi, Bruton-tyrosinekinaseremmer; CLL, chronische lymfatische leukemie; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group-prestatiestatus; IGHV, immunoglobuline zware-keten variabele regio-gen; LDH, lactaatdehydrogenase; RT, Richter-transformatie; SPD, som van het product van loodrechte diameter

In december 2024 presenteerden we de eerste bemoedigende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van de EUPLAGIA-1 fase 1/2-studie tijdens een postersessie op de 2024 jaarlijkse meeting van de American Society of Hematology (ASH).

Per de afsluitingsdatum van 21 februari 2024 is de werving van patiënten voor het fase 1 doseringsonderzoek van EUPLAGIA-1 voltooid en werden 15 patiënten ingeschreven (6 op dosisniveau 1 (DL1); en 9 op dosisniveau 2 (DL2)), die allemaal gediagnosticeerd waren met R/R CLL, en 9 met aanvullende RT. Alle 15 fase 1 batches werden geproduceerd met Galapagos’ gedecentraliseerde platform en toegediend als een enkele infusie met vers, fit product binnen een mediane vein-to-vein tijd van zeven dagen, waarbij 80% van de patiënten het product binnen zeven dagen ontving. Veiligheids-en werkzaamheidsresultaten waren beschikbaar voor 15 patiënten.

De resultaten zijn hieronder samengevat:

In totaal reageerden 13 van de 15 patiënten met een evaluatie van de werkzaamheid op de behandeling (Objective Response Rate (ORR) van 93%) en 10 van de 15 patiënten bereikten een complete respons (CRR van 66,7%). 8 van de 9 patiënten met RT reageerden op de behandeling (ORR van 89%) en 6 van de 9 RT-patiënten bereikten een complete respons (CRR van 67%). Op het moment van analyse hadden 10 van de 13 patiënten die reageerden op de behandeling (77%) een aanhoudende respons met een mediane follow-up van 6 maanden; 2 van de 3 patiënten die progressie vertoonden na een initiële respons hadden bevestigde CD19-negatieve ziekte.
Bij het hogere dosisniveau (DL2) reageerden 8 van de 8 patiënten op de behandeling (ORR van 100%), 5 van de 8 patiënten bereikten een complete respons (CRR van 63%) en 6 van de 6 patiënten met RT reageerden op de behandeling (ORR van 100%).
GLPG5201 toonde een bemoedigend veiligheidsprofiel met de meeste TEAE’s (treatment emergent adverse events) van Graad 1 of 2, voornamelijk hematologisch. Cytokine release syndrome (CRS) Graad 1 of 2 werd waargenomen bij 53% van de patiënten, en er werd geen CRS Graad ≥ 3 of ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) waargenomen. Twee sterfgevallen deden zich voor bij patiënten met RT: een geval van cytomegalovirus colitis 14,5 maanden na de infusie bij een patiënt met complete respons (CR), en een sterfgeval als gevolg van ziekteprogressie 110 dagen na de infusie.
Het aandeel vroege T-celfenotypen was hoger in het eindproduct (FP) vergeleken met leukaferese materiaal (SM): CD4⁺ T-cellen mediaan (range) verandering van +23,6% (-17,9 tot 39,3), met een stijging waargenomen bij 10 van de 13 patiënten; CD8⁺ T-cellen mediaan (range) verandering van +50,8% (7,6 tot 73,3), met een stijging waargenomen bij 13 van de 13 patiënten. De ratio van CD4⁺:CD8⁺ CAR T-cellen nam toe in het eindproduct. Robuuste CAR T-celexpansie werd waargenomen met qPCR in alle patiënten, onafhankelijk van DL. Piekexpansie en blootstelling waren vergelijkbaar tussen patiënten met CLL en RT. De mediane tijd tot piekexpansie was 14 dagen voor beide subgroepen.
Persistentie was duurzaam en kon worden gedetecteerd in perifeer bloed tot 15 maanden na de injectie.

EUPLAGIA-1 voorlopige resultaten in zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie (graphic) — ^aGecombineerde respons: iwCLL-criteria voor patiënten met CLL en Lugano-classificatie voor patiënten met RT, volgens de beoordeling van de onderzoeker. CLL, chronische lymfatische leukemie; CR, complete respons; CRR, complete responspercentage; DL, dosisniveau; iwCLL, International Workshop on CLL; OR, objectieve respons; ORR, objectieve responspercentage; PR, gedeeltelijke respons; RT, Richter transformatie

Bemoedigende veiligheidsgegevens:
EUPLAGIA-1 voorlopige fase 1 resultaten in zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie

Fase 1

TEAEs tot 14 weken na infusie, n (%)

DL1
n = 6

DL2
n = 9

Alle patiënten
N = 15

Elke TEAE

6 (100)

9 (100)

15 (100)

Elke GLPG5201-gerelateerde TEAE

6 (100)

8 (89)

14 (93)

Ernstige TEAE

2 (33)

5 (56)

7 (47)

TEAE leidend tot overlijden

Elke Graad ≥ 3 TEAE

6 (100)

9 (100)

15 (100)

Hematologische Graad ≥ 3 TEAEs

Neutropenie^a

6 (100)

7 (78)

13 (87)

Anemie^b

3 (50)

2 (22)

5 (33)

Lymfopenie^c

1 (11)

1 (7)

Trombocytopenie^d

1 (17)

4 (44)

5 (33)

CRS^e

Graad 1/2

3 (50)

5 (56)

8 (53)

Graad ≥ 3

Tijd tot aanvang, median (range), dagen

4.0 (4–7)

4.5 (1–13)

4.0 (1–13)

Duur, mediaan (range), dagen

5.0 (3–6)

5.5 (3–9)

5.0 (3–9)

CRS tox management

Tocilizumab

2 (33)

5 (56)

7 (47)

Dexamethasone

1 (17)

3 (33)

4 (27)

ICANS^e

Infectie, Graad ≥ 3

2 (22)

2 (13)

Aanhoudende cytopenie,^f Graad ≥ 3

30 dagen na infusie

2 (33)

3 (33)

5 (33)

60 dagen na infusie

2 (33)

4 (44)

6 (40)

^a	Inclusief neutropenie/verlaagd aantal neutrofielen.
^b	Inclusief anemie/verlaagd hemoglobineniveau.
^c	Inclusief lymfopenie/verlaagd aantal lymfocyten.
^d	Inclusief trombocytopenie/verlaagd aantal bloedplaatjes.
^e	Gebeurtenissen kunnen worden geregistreerd tijdens de behandelperiode (tot 14 weken na infusie) of tijdens de follow-up.
^f	Inclusief alle gebeurtenissen gerelateerd aan neutropenie, trombocytopenie, anemie en lymfopenie.
CRS, cytokine release syndroom; DL, dosisniveau; ICANS, immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom; RT, Richter-transformatie; TEAE, behandelings-gerelateerde bijwerking.

Overlijdens:

1 patiënt met RT overleed aan een niet-gerelateerde infectie terwijl hij/zij in complete respons was
1 patiënt met RT overleed als gevolg van ziekteprogressie

GLPG5201 productkenmerken

Hogere proporties van vroege T-cel fenotypes (naïeve/stamcelgeheugen [T_N/SCM] en centraal geheugen [T_CM]) werden waargenomen in het eindproduct vergeleken met het leukafarese-startmateriaal

De verhouding van CD4⁺ tot CD8⁺ CAR-T-cellen nam toe in het eindproduct vergeleken met het startmateriaal.

De fitheid van het eindproduct werd beoordeeld door het niveau van CAR T-celexpansie te meten. We zagen robuuste CAR T-celexpansie bij behandelde patiënten op beide dosisniveaus.

Cellulaire expansie van GLPG5201 (graphic) — Kwantificatie van GLPG5201 in perifeer bloed door middel van kwantitatieve polymerasekettingreactie. Gegevens beschikbaar voor 15 patiënten (DL1, n = 6; DL2, n = 9) op het moment van de gegevensafsluiting. Afsluitingsdatum: 21 februari 2024. D, Dag; DL, dosisniveau; M, Maand; S, Screening; W, Week.

Na infusie correleerde de abundantie van CD4⁺ en CD8⁺ naïeve/stamcelgeheugen CAR T-cellen in het finale product positief met in vivo blootstelling aan CAR T-cellen (AUC_d0-28) (Spearman rangcorrelatie [95% CI] voor CD4⁺ : 0,67 [0,23; 0,91], en voor CD8⁺ : 0,80 [0,50; 0,93]).

Vroege fenotypes en blootstelling (graphic) — De zwarte lijn toont de monotoon toenemende (P-spline) fit, en het grijze gebied geeft het 95% betrouwbaarheidsinterval weer. Afsluitingsdatum: 21 februari 2024. AUC_d0–28, oppervlakte onder de curve van dag 0 tot dag 28; T_CM, centrale geheugen-T-cellen; T_N/SCM, naïeve/stamcelgeheugen-T-cellen

Voortbouwend op de bemoedigende ATALANTA-1 data en in lijn met de doelstelling om de business te stroomlijnen zoals aangekondigd op 8 januari 2025 en 12 februari 2025, richten we onze middelen op het versnellen van GLPG5101 als ons belangrijkste CD19 CAR-T programma en in afwachting van de vooruitgang van GLPG5101 in aanvullende indicaties, deprioriteren we de activiteiten voor GLPG5201, de tweede CD19 CAR-T kandidaat. Met de toevoeging van dubbel-refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL) en Richter transformatie (RT) van CLL, beide indicaties met significante onvervulde behoeften, zou GLPG5101 ontwikkeld worden voor acht agressieve B-cel maligniteiten, waardoor het brede potentieel om te voorzien in significante onvervulde medische behoeften wordt ontsloten.

ATALANTA-1

ATALANTA-1 fase 1/2-studie met decentraal vervaardigde CD19 CAR-T-kandidaat, GLPG5101, bij verschillende agressieve B-cel maligniteiten

CAR-T

Chimere antigeen receptor T-cellen (ook bekend als CAR T-cellen) zijn T-cellen die genetisch gemanipuleerd zijn om een kunstmatige T-celreceptor te produceren voor gebruik bij immuuntherapie

CD19

CD19 is een eiwit dat voorkomt op het oppervlak van B-cellen, een type witte bloedcel. Aangezien CD19 een kenmerk is van B-cellen, wordt dit eiwit gebruikt voor de diagnose van kankers die uit dit celtype ontstaan, met name B-cel lymfomen

CRR/Complete responspercentage

Term die wordt gebruikt voor de afwezigheid van alle aantoonbare kanker na de behandeling

Chronische lymfatische leukemie (CLL)

Chronische lymfatische leukemie is de meest voorkomende leukemie bij volwassenen. Het is een soort kanker die begint in cellen die bepaalde witte bloedcellen (lymfocyten genoemd) in het beenmerg worden. De kankercellen (leukemie) beginnen in het beenmerg maar gaan dan naar het bloed

Cytokine release syndrome (CRS)

Aandoening die ontstaat wanneer het immuunsysteem te agressief reageert op een infectie of na bepaalde soorten immuuntherapie, zoals CAR-T-celtherapie

EUPLAGIA-1

Fase 1/2 studie met CD19 CAR-T-kandidaat vervaardigd via gedecentraliseerde productie, GLPG5201, bij patiënten met recidief/ refractair chronische lymfatische leukemie (R/R CLL), R/R kleincellige lymfatisch lymfoom (R/R SLL), en Richter transformatie (RT)

Fase 1

De vroegste klinische proeven in de ontwikkeling van een nieuw medicijn, meestal met een kleine groep gezonde vrijwilligers. Doel van deze studies is het bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van een medicijn

Fase 2

Tweede stadium van studies, meestal met niet meer dan enkele honderden patiënten, om de werkzaamheid, de verdraagbaarheid en de meest efficiënte dosis te bepalen

GLPG5101

Een tweede generatie anti-CD19/4-1BB CAR-T kandidaatgeneesmiddel, in fase 1/2 studie in meerdere aggressieve B-cel maligniteiten

GLPG5201

Een tweede generatie anti-CD19/4-1BB CAR-T kandidaatgeneesmiddel, in fase 1/2 studie in R/R CLL/SLL en RT

Kandidaatgeneesmiddel

Stof die aan de vereisten van vroege preklinische testen heeft voldaan en geselecteerd is voor formele ontwikkeling, die begint met een preklinische veiligheidsstudie gevolgd door klinische studies voor de behandeling van een bepaalde ziekte bij mensen

Kleincellige lymfatische leukemie (SLL)

Kleincellige lymfatische leukemie is een type B-cel non-Hodgkin lymfoom, waarbij de SLL-kanker is gelokaliseerd in lymfeklieren en/of de milt

Leukaferese

Laboratoriumprocedure waarbij witte bloedcellen worden gescheiden van een bloedmonster

Objective responspercentage (ORR)

Het responspercentage is het percentage patiënten bij wie een therapie een bepaald effect heeft; de kanker krimpt bijvoorbeeld of verdwijnt na de behandeling. Bij gebruik als klinisch eindpunt voor proeven met kankerbehandelingen wordt dit vaak de objectieve respons genoemd

Recidief

"Recidief" verwijst naar een patiënt met kanker die opnieuw kanker krijgt na een periode van verbetering

Richter transformatie

Richter transformatie (RT) is een ongewone klinisch-pathologische aandoening die wordt waargenomen bij patiënten met CLL. Zij wordt gekenmerkt door de plotselinge transformatie van de CLL in een aanzienlijk agressievere vorm van grootcellig lymfoom, en komt voor bij ongeveer 2-10% van alle CLL-patiënten

Werkzaamheid

De mate van effectiviteit van een medicijn voor het beoogde gebruik

Bekijk hier de voorgaande verslagen:

Jaarverslag 2024

GLPG5201: CD19 CAR-T in recidief/refractaire chronische lymfatische leukemie en Richter transformatie

Opzet en doelstellingen van de EUPLAGIA-1 fase 1/2-studie

Basislijnkenmerken EUPLAGIA-1:
zwaar voorbehandelde CLL- en RT-patiëntenpopulaties

Bemoedigende werkzaamheidsgegevens:
EUPLAGIA-1 voorlopige resultaten in zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie

Bemoedigende veiligheidsgegevens:
EUPLAGIA-1 voorlopige fase 1 resultaten in zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie

Overlijdens:

GLPG5201 productkenmerken

Cellulaire expansie van GLPG5201
Krachtige expansie van CAR-T-cellen waargenomen, ongeacht de toegediende dosis

Vroege fenotypes en blootstelling
Hogere proporties van vroeg-geheugenfenotype CD8⁺ CAR T-cellen in het geïnfuuseerde product correleerden met een hogere in vivo CAR T-celblootstelling (AUC_d0–28)

Bekijk hier de voorgaande verslagen:

GLPG5201: CD19 CAR-T in recidief/refractaire chronische lymfatische leukemie en Richter transformatie

Opzet en doelstellingen van de EUPLAGIA-1 fase 1/2-studie

Basislijnkenmerken EUPLAGIA-1: zwaar voorbehandelde CLL- en RT-patiëntenpopulaties

Bemoedigende werkzaamheidsgegevens: EUPLAGIA-1 voorlopige resultaten in zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie

Bemoedigende veiligheidsgegevens: EUPLAGIA-1 voorlopige fase 1 resultaten in zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie

Overlijdens:

GLPG5201 productkenmerken

Cellulaire expansie van GLPG5201 Krachtige expansie van CAR-T-cellen waargenomen, ongeacht de toegediende dosis

Vroege fenotypes en blootstelling Hogere proporties van vroeg-geheugenfenotype CD8+ CAR T-cellen in het geïnfuuseerde product correleerden met een hogere in vivo CAR T-celblootstelling (AUCd0–28)

Basislijnkenmerken EUPLAGIA-1:
zwaar voorbehandelde CLL- en RT-patiëntenpopulaties

Bemoedigende werkzaamheidsgegevens:
EUPLAGIA-1 voorlopige resultaten in zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie

Bemoedigende veiligheidsgegevens:
EUPLAGIA-1 voorlopige fase 1 resultaten in zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie

Cellulaire expansie van GLPG5201
Krachtige expansie van CAR-T-cellen waargenomen, ongeacht de toegediende dosis

Vroege fenotypes en blootstelling
Hogere proporties van vroeg-geheugenfenotype CD8⁺ CAR T-cellen in het geïnfuuseerde product correleerden met een hogere in vivo CAR T-celblootstelling (AUC_d0–28)