Risico's verbonden aan productontwikkeling en goedkeuring van de bevoegde gezondheidsinstanties

Operationele procedures, toezicht en voorrang van kandidaatgeneesmiddelen

We hanteren adequate standaard bedrijfsprocedures om de integriteit en bescherming van onze onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten en -resultaten te waarborgen, evenals de optimale toewijzing van onze R&D-budgetten. De voortgang van de belangrijkste onderzoeks- en ontwikkelings programma’s wordt continu gecontroleerd door ons Directiecomité. Het Wetenschaps- en Ontwikkelingscomité levert input en advies aan de Raad van Bestuur over zaken die betrekking hebben op onze onderzoeks- en ontwikkelingsstrategie en dient als hulpbron, indien nodig, met betrekking tot wetenschappelijke, medische en productveiligheidskwesties. De programma’s worden minstens één keer per kwartaal besproken met de Raad van Bestuur en de leden van onze Raad van Bestuur met expertise in klinische en wetenschappelijke aangelegenheden wonen af en toe vergaderingen bij met onze wetenschappelijke medewerkers om dergelijke programma’s te bespreken en te beoordelen.

Desondanks moeten en hebben we in het verleden, tijdens het boekjaar 2024 en begin januari 2025, besloten om prioriteit te geven aan de ontwikkeling van bepaalde kandidaatgeneesmiddelen; deze beslissingen kunnen verkeerd blijken te zijn en kunnen een nadelige invloed hebben op onze activiteiten.

Sterk afhankelijk van het succes van klinische kandidaatgeneesmiddelen en de discovery-portfolio

We zijn sterk afhankelijk van het succes van onze kandidaatgeneesmiddelen, zoals GLPG5101, GLPG5201, GLPG5301 en GLPG3667. Vanaf eind 2022 hebben we een nieuw innovatie R&D-model geïmplementeerd dat zich richt op de therapeutische gebieden oncologie en immunologie. Na de strategische herziening aangekondigd in augustus 2023, hebben we in januari 2024 de commerciële, medische en ontwikkelingsactiviteiten met betrekking tot filgotinib overgedragen aan Alfasigma. Door de voorgenomen splitsing, aangekondigd in januari 2025, zullen we ons enkel nog focussen op oncologie, het verder ontwikkelen van onze pijplijn in klinisch stadium, met inbegrip van GLPG5101 en GLP5301.

Bovendien zijn we sterk aan het investeren in onze pijplijn van kandidaatgeneesmiddelen in een vroeg stadium en deze kandidaatgeneesmiddelen moeten strenge preklinische en klinische tests ondergaan, waarvan de resultaten onzeker zijn en die het op de markt komen van de kandidaatgeneesmiddelen aanzienlijk kunnen vertragen of verhinderen.

Nieuwe en complexe innovatieve celtherapieën

Door de overnames van CellPoint B.V. en AboundBio Inc. in 2022, hebben we toegang gekregen tot een innovatief, schaalbaar, functioneel gesloten, gedecentraliseerd en geautomatiseerd celtherapie platform en tot een volledig op menselijke antilichamen gebaseerd therapeutisch platform. We investeren sterk in het uitbouwen van ons therapeutisch gebied oncologie, waarbij celtherapieën nieuw, complex en moeilijk te produceren zijn en strenge preklinische en klinische testen vereisen, waarvan de resultaten onzeker zijn.

We kunnen niet garanderen dat een kandidaatgeneesmiddel met succes klinische studies (met inbegrip van de “open-label” studie design) zal voltooien of goedkeuring van de regelgevende instanties zal krijgen, wat nodig is voordat het gecommercialiseerd kan worden.

Onvoorspelbare commerciële levensvatbaarheid van de (kandidaat)geneesmiddelen

Onze bedrijfsactiviteiten en ons toekomstige succes zijn in grote mate afhankelijk van ons vermogen om onze kandidaatgeneesmiddelen succesvol te ontwikkelen, er goedkeuring voor te krijgen van de regelgevende instanties en ze vervolgens succesvol te commercialiseren. We mogen geen van onze kandidaatgeneesmiddelen op de markt brengen of promoten voordat we goedkeuring hebben gekregen van de FDA, de EMA, het MHRA, de MHLW of een andere vergelijkbare regelgevende instantie, en het is mogelijk dat we nooit dergelijke goedkeuring krijgen voor een van onze kandidaatgeneesmiddelen. We kunnen geen enkele garantie geven dat onze klinische studies voor onze kandidaatgeneesmiddelen, met inbegrip van onze CD19 CAR-T kandidaatgeneesmiddelen, tijdig of helemaal niet zullen worden voltooid. Als een van onze kandidaatgeneesmiddelen niet wordt goedgekeurd en gecommercialiseerd in bepaalde rechtsgebieden, zullen we niet in staat zijn om enige productinkomsten te genereren voor dat kandidaatgeneesmiddel.

Langdurige, tijdrovende regelgevingsprocessen

De wettelijke goedkeuringsprocessen van de FDA, de EMA, het MHRA, de MHLW en enige andere vergelijkbare regelgevende instantie zijn lang, tijdrovend en inherent onvoorspelbaar, en als we er uiteindelijk niet in slagen wettelijke goedkeuring voor onze kandidaatgeneesmiddelen te verkrijgen, zal dit onze activiteiten, inclusief financiële toestand, aanzienlijk schaden.

Duur klinisch ontwikkelingsproces met onzekere uitkomst

Klinische studies zijn duur en kunnen vele jaren duren, en de uitkomst ervan is inherent onzeker. Resultaten van eerdere studies en onderzoeken en gegevens van tussentijdse analyses van lopende klinische onderzoeken zijn mogelijk niet voorspellend voor toekomstige onderzoeksresultaten en mislukkingen kunnen op elk moment tijdens de klinische studie optreden. Als we vertraging oplopen in de voltooiing of het beëindigen van een klinische studie met onze kandidaatgeneesmiddelen, zal de commerciële toekomst van onze kandidaatgeneesmiddelen worden geschaad en zal ons vermogen om productinkomsten te genereren uit één van deze kandidaatgeneesmiddelen vertraging oplopen. Als één van onze kandidaatgeneesmiddelen onveilig of niet werkzaam zou worden bevonden, zullen we niet in staat zijn om er reglementaire goedkeuring voor te krijgen of te behouden en zou dit op onze bedrijfsvoering een wezenlijke nadelige invloed hebben.

Het uitvoeren van multinationale klinische studies stelt ons bloot aan bijkomende risico’s. De FDA vereist dat een klinische studie goed ontworpen is en uitgevoerd moet worden door gekwalificeerde onderzoekers in overeenstemming met ethische principes zoals o.a. de goedkeuring en geïnformeerde toestemming van een institutional review board of ethisch comité, de onderzoekspopulatie moet de Amerikaanse bevolking adequaat vertegenwoordigen, de gegevens moeten toepasbaar zijn op de Amerikaanse bevolking en de Amerikaanse medische praktijk en dit op een manier die de FDA als klinisch zinvol beschouwt. Bovendien kan de FDA een inspectie ter plaatse nodig achten, in welk geval ze de gegevens moet kunnen valideren door middel van een dergelijke inspectie of op een andere gepaste manier. Hoewel deze klinische studies onderworpen zijn aan de toepasselijke lokale wetten, is de aanvaarding van de gegevens door de FDA afhankelijk van de vaststelling dat de studies werden uitgevoerd in overeenstemming met alle toepasselijke Amerikaanse wetten en voorschriften. Op dezelfde manier is het mogelijk dat gegevens die worden ingediend bij buitenlandse regelgevende instanties niet voldoen aan hun normen en vereisten voor klinische studies en dat gegevens van studies die buiten deze jurisdictie werden uitgevoerd, niet worden aanvaard.

Bovendien zijn sommige van onze kandidaatgeneesmiddelen gevoelig voor temperatuur-, opslag- en behandelingsomstandigheden en vereisen ze een specifieke behandeling en opvolging van specifieke instructies op klinische sites. Het niet correct behandelen van onze kandidaatgeneesmiddelen, inclusief het niet toedienen van onze kandidaatgeneesmiddelen binnen de gespecificeerde periode, kan de doeltreffendheid en/of veiligheid van onze kandidaatgeneesmiddelen negatief beïnvloeden of leiden tot verlies van kandidaatgeneesmiddelen.

Invloed van de patiëntenwerving

De snelheid waarmee we onze wetenschappelijke studies en klinische studies voltooien, is afhankelijk van vele factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, de patëntenwerving. Patiëntenwerving is een belangrijke factor in de timing van klinische studies en wordt beïnvloed door vele factoren, waaronder concurrerende klinische studies, de perceptie van clinici en patiënten over de potentiële voordelen van het geneesmiddel dat wordt onderzocht in verhouding tot andere beschikbare therapieën en het relatief beperkte aantal patiënten. Elk van deze gebeurtenissen kan schadelijk zijn voor onze klinische studies en bij uitbreiding voor onze bedrijfsvoering, financiële toestand en vooruitzichten.

Kandidaatgeneesmiddelen kunnen ongewenste bijwerkingen of ernstige bijwerkingen veroorzaken

Onze kandidaatgeneesmiddelen kunnen ongewenste of onaanvaardbare bijwerkingen veroorzaken of andere eigenschappen hebben die hun reglementaire goedkeuring kunnen vertragen of verhinderen, wat kan leiden tot clinical holds, het commerciële profiel van een goedgekeurd label kunnen beperken, of kunnen resulteren in significante negatieve gevolgen na de goedkeuring voor het in de handel brengen, indien die er al is. Ongewenste bijwerkingen veroorzaakt door onze kandidaatgeneesmiddelen kunnen ertoe leiden dat wij of regelgevende instanties klinische studies moeten onderbreken, vertragen of stopzetten en kunnen resulteren in een beperkter label of de vertraging of weigering van reglementaire goedkeuring door de FDA, de EMA, het MHRA, de MHLW of andere vergelijkbare regelgevende instanties. Aan het geneesmiddel gerelateerde bijwerkingen kunnen een invloed hebben op de patiëntenwerving of op de mogelijkheid van ingeschreven patiënten om de studie te voltooien of kunnen leiden tot potentiële claims op grond van productaansprakelijkheid. Elk van deze zaken kan onze activiteiten, financiële toestand en vooruitzichten significant schaden en kan de levensvatbaarheid van onze andere kandidaatgeneesmiddelen of preklinische programma’s negatief beïnvloeden.

Patiënten die T cel-gebaseerde immunotherapieën krijgen, kunnen ernstige bijwerkingen ondervinden, waaronder neurotoxiciteit en cytokine-afgiftesyndroom. Ernstige ongewenste voorvallen of ongewenste bijwerkingen die in verband worden gebracht met onze CAR-T kandidaatgeneesmiddelen kunnen leiden tot vertragingen, klinische onderbrekingen of beëindigingen van onze preklinische of klinische studies, kunnen een impact hebben op ons vermogen om reglementaire of marketinggoedkeuring te verkrijgen en kunnen een impact hebben op het commerciële potentieel van dergelijke kandidaatgeneesmiddelen, wat onze bedrijfsvoering, financiële toestand en vooruitzichten aanzienlijk zou schaden.

De perceptie van het publiek kan worden beïnvloed door beweringen dat celtherapie, met inbegrip van cell editing technologieën, onveilig of onethisch is, en onderzoeksactiviteiten en ongunstige gebeurtenissen in het veld, zelfs als deze uiteindelijk niet aan ons of onze CAR-T kandidaatgeneesmiddelen kunnen worden toegeschreven, kunnen resulteren in toegenomen overheidsregulering, ongunstige publieke perceptie, uitdagingen bij de patiëntenwerving om deel te nemen aan onze klinische studies, mogelijke vertragingen in het testen of de goedkeuring van onze CAR-T kandidaatgeneesmiddelen, label beperkingen voor toekomstige goedgekeurde CAR-T producten en een afname in de vraag naar dergelijke producten. In november 2023 kondigde de FDA bijvoorbeeld aan dat het een onderzoek zou uitvoeren naar meldingen van T-cel maligniteiten na BCMA-gerichte of CD19-gerichte autologe CAR-T celimmunotherapieën na meldingen van T-cel lymfoom bij patiënten die deze therapieën kregen. De FDA verklaarde ook dat patiënten en deelnemers aan klinische onderzoeken die worden behandeld met de momenteel goedgekeurde BCMA-gerichte en CD19-gerichte genetisch gemodificeerde autologe CAR-T celimmunotherapieproducten levenslang moeten worden opgevolgd op nieuwe maligniteiten. In januari 2024 heeft de FDA bepaald dat nieuwe veiligheidsinformatie met betrekking tot T-cel maligniteiten moet worden opgenomen in de etikettering met een boxed waarschuwing voor deze maligniteiten voor alle BCMA- en CD-19-gerichte genetisch gemodificeerde autologe T-celimmunotherapieën. Daarnaast is EMA’s PRAC een signaliseringsprocedure gestart om gegevens te beoordelen over secundaire maligniteiten gerelateerd aan T-cellen (kankers die beginnen in een bepaald type witte bloedcellen genaamd T-cellen), waaronder T-cel lymfoom en leukemie, voor de zes goedgekeurde CAR-T celgeneesmiddelen. Deze regelgeving samen met meer restrictieve overheidsvoorschriften of een negatieve publieke opinie zouden een negatief effect kunnen hebben op onze activiteiten of financiële toestand en zouden de ontwikkeling en commercialisering van onze CAR-T kandidaatgeneesmiddelen of de vraag naar enige goedgekeurde producten kunnen vertragen of belemmeren.

Als we de exclusieve markttoegang als weesproduct niet kunnen bekomen of behouden voor toekomstige kandidaatgeneesmiddelen waarvoor we deze status nastreven, of als onze concurrenten erin slagen om de exclusiviteit van weesproducten te verkrijgen vóór ons, is het mogelijk dat we gedurende een significante periode geen goedkeuring kunnen krijgen voor onze concurrerende producten. Zelfs als we erin slagen de status van weesproduct te verkrijgen, is het mogelijk dat we niet de eerste zijn die goedkeuring krijgt voor het in de handel brengen van een dergelijke indicatie, vanwege de onzekerheden die gepaard gaan met de ontwikkeling van farmaceutische producten. De aanduiding als weesproduct verkort de ontwikkelingstijd of de wettelijke beoordelingstijd van een geneesmiddel niet en geeft het geneesmiddel ook geen voordeel in het wettelijke beoordelings- of goedkeuringsproces.

Uitgebreide aanhoudende reglementaire vereisten

Als de FDA, EMA of een andere vergelijkbare regelgevende instantie een van onze kandidaatgeneesmiddelen goedkeurt, zullen de productieprocessen, de distributie, de rapportage van ongewenste bijwerkingen, de opslag, de reclame en het bijhouden van gegevens voor het product onderworpen zijn aan uitgebreide en voortdurende reglementaire vereisten. Deze vereisten omvatten het indienen van veiligheids- en andere post-marketing informatie en rapporten, registratievereisten en voortdurende naleving van de huidige goede productiepraktijken (good manufacturing practices), of cGMP’s, en goede klinische praktijken (good clinical practices), of GCP’s, voor alle klinische studies die we uitvoeren na goedkeuring. De FDA heeft bijvoorbeeld in haar definitieve adviesdocument van januari 2024, getiteld ‘Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products’, verklaard dat proefpersonen in klinische onderzoeken die zijn behandeld met CAR-T-cellen die een geïntegreerd transgen bevatten, tot 15 jaar na de behandeling moeten worden opgevolgd. Het niet naleven van de hierboven vermelde praktijken kan schade toebrengen aan onze klinische studies of regelgevende processen en bij uitbreiding aan onze bedrijfsvoering, financiële toestand en vooruitzichten.

Voordat we kunnen beginnen met de commerciële productie van onze kandidaatgeneesmiddelen voor humane therapeutica, moet de FDA het toepasselijke productieproces en de productiefaciliteiten beoordelen als onderdeel van de beoordeling van onze vergunningsaanvraag. Hiervoor zullen de productiefaciliteiten waarschijnlijk een pre-approval inspectie door de FDA moeten doorstaan. Er moet ook een productievergunning worden verkregen van de bevoegde regelgevende instanties in de EU of andere vergelijkbare regelgevende instanties.

We moeten een systeem voor farmacovigilantie opzetten en handhaven, inclusief een gekwalificeerd persoon die verantwoordelijk is voor het toezicht, het indienen van veiligheidsrapporten bij de regelgevende instanties en de naleving van de richtlijnen voor goede geneesmiddelenbewakingspraktijken (good pharmacovigilance practice guidelines) die zijn aangenomen door de relevante regelgevende instanties. Het niet naleven van deze richtlijnen kan schadelijk zijn voor onze klinische studies of ons regelgevingsproces en, bij uitbreiding, voor onze activiteiten.