Ons klinische programma met filgotinib in de ziekte van Crohn

Onze FITZROY Fase 2 studie (174 patiënten) betrof een evaluatie van filgotinib eenmaal daags vergeleken met placebo bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn en verzwering van het darmslijmvlies. Ingeschreven patiënten waren ofwel naïef voor, of vertoonden geen reactie op, anti-TNF-middelen. FITZROY was de eerste studie naar de ziekte van Crohn waarin bij aanvang endoscopische bevestiging van laesies en tevens een placebocontrole bij de endoscopie vereist was. De studie bestond uit twee delen, elk met een duur van 10 weken: in het eerste deel werden de veiligheid en werkzaamheid van filgotinib 200 mg eenmaal daags onderzocht, vergeleken met placebo; het tweede deel betrof een verkennend observatieonderzoek van de gedurende 20 weken voortgezette behandeling. Zoals gemeld in The Lancet (Vermeire et al), heeft de FITZROY studie het primaire eindpunt van klinische remissie na 10 weken bereikt: het percentage patiënten bij wie de CDAI-score (Crohn’s Disease Activity Index) lager was dan 150 was statistisch gezien significant hoger bij de met filgotinib behandelde patiënten (47%) dan bij patiënten die een placebo kregen (23%). Het percentage patiënten bij wie sprake was van een klinische respons van 100 punten (60%) was ook significant vergeleken met de placebogroep (41%). Wij denken dat de met filgotinib waargenomen activiteit bij niet eerder met TNF behandelde patiënten in de FITZROY studie gunstig afsteekt tegen de activiteit van andere behandelingen in andere, afzonderlijke studies:

Superieure activiteit bij ziekte van Crohn, niet eerder behandeld met TNF
Klinische remissie: inductie

NB: gegevens niet uit parallelgroepenstudies

Ook verbetering in de kwaliteit van leven, histopathologie, endoscopisch onderzoek en biomarkers van ontstekingsactiviteit werden in week 10 waargenomen. De algehele gemiddelde verandering van de histopathologiescores in week 10 voor met filgotinib behandelde patiënten (3,5) t.o.v. placebo (0,6) vertoonde een significant verschil, waarmee de klinische respons in de weefsels van patiënten werd bevestigd. Er waren meer met filgotinib behandelde patiënten bij wie sprake was van >50% verbetering van de in SES-CD-scores (endoscopie) vergeleken met placebo in week 10:

SES-CD50 behaald in FITZROY in week 10

Vermeire et al., The Lancet, 2016

De klinische respons bleef van week 10 t/m week 20 gehandhaafd. Diegenen in de placebogroep bij wie in de eerste tien weken geen respons optrad, kregen in de tweede tien weken 100 mg filgotinib en vertoonden verbetering in klinische remissie gedurende het tweede deel van de studie.

Over het algemeen blijkt uit de FITZROY studie na 20 weken behandeling, dat filgotinib een gunstig veiligheidsprofiel laat zien, overeenkomstig de DARWIN studies in reumatoïde artritis. In FITZROY werd tevens een toename van hemoglobine waargenomen, zonder verschil tussen filgotinib en placebo. Er zijn geen opvallende veranderingen in neutrofielen of leverfunctietesten ten opzichte van de basiswaarden waargenomen.

Gilead is in november 2016 een Fase 3 studie (DIVERSITY) gestart met filgotinib naar de ziekte van Crohn. De Fase 3 studie DIVERSITY onderzoekt de werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daagse toediening van 100 mg en 200 mg filgotinib vergeleken met placebo bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn, met inbegrip van patiënten bij wie eerdere antilichaamtherapie niet heeft gewerkt. Gilead zal circa 1.300 patiënten in de Verenigde Staten, Europa, Latijns-Amerika, Canada en Azië/Pacific werven. Mannen en vrouwen in de DIVERSITY studie worden gerandomiseerd voor placebo, 100 mg of 200 mg filgotinib. In de Verenigde Staten kunnen mannen 200 mg krijgen als bij hen na ten minste één anti-TNF en vedolizumab – een monoklonaal anti-integrine antilichaam op de markt gebracht door Takeda – geen respons optreedt. Wij verwachten dat Gilead de werving voor DIVERSITY in de eerste helft van 2019 zal afronden.

Gilead is in maart 2017 een Fase 2 studie gestart naar de ziekte van Crohn in de dunne darm en een Fase 2 studie naar fistelvorming bij de ziekte van Crohn.