Jyseleca® franchise

Jyseleca® in reumatoïde artritis (RA)

RA is een chronische auto-immuunziekte waaraan meer dan drie miljoen patiënten in de Verenigde Staten en Europa lijden. RA wordt gekenmerkt door ontsteking en degeneratie van de gewrichten. Patiënten hebben pijn en lijden aan stijfheid en beperkte mobiliteit als gevolg van een aanhoudende ontsteking van meerdere gewrichten, wat uiteindelijk resulteert in onomkeerbare schade aan het gewrichtskraakbeen en -bot. De huidige markt voor RA-behandelingen in de vijf belangrijkste Europese markten (EU5) bedraagt ongeveer €3,3 miljard. Ondanks de vooruitgang in de behandeling van RA blijft er een aanzienlijke onbeantwoorde behoefte bestaan omdat aanhoudende remissie zeldzaam blijft.⁷

In 2003 ontdekten wij JAK1 als een nieuw, gedifferentieerd target in een inflammatietest, en vervolgens ontwikkelden wij filgotinib als een nieuwe small molecule-remmer met preferentiële selectiviteit voor JAK1.

Tot op heden zijn er 4 JAK-remmers goedgekeurd voor de behandeling van RA in de EU5, waaronder Jyseleca® (filgotinib), een oraal toegediende preferentiële JAK1-remmer.

Hieronder presenteren wij de RA-markt in de EU5.

Voortgang in regelgevende goedkeuringen voor Jyseleca® in RA

Jyseleca® (filgotinib 200mg en 100mg) verkreeg in 2020 goedkeuring in Europa, Groot-Brittannië en Japan voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige actieve RA.

De Europese samenvatting van de productkenmerken voor filgotinib, die contra-indicaties en speciale waarschuwingen en voorzorgen bevat, is beschikbaar op www.ema.europa.eu. De Britse samenvatting van de productkenmerken voor filgotinib is te vinden op www.medicines.org.uk/emc en de Noord-Ierse samenvatting van de productkenmerken voor filgotinib is te vinden op www.emcmedicines.com/en-GB/northernireland. Het interviewformulier van het Japanse ministerie van Gezondheid, Arbeid en Welzijn is beschikbaar op www.info.pmda.go.jp.

Eveneens in 2020 ontving Gilead Sciences, Inc (Gilead) een Complete Response Letter (CRL) van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de New Drug Application (NDA) voor filgotinib. Bijgevolg heeft Gilead besloten om in de VS geen nieuwe aanvraag in te dienen voor de goedkeuring van filgotinib voor de behandeling van RA.

In 2022 heeft het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (PRAC) van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) zijn artikel 20-veiligheidsbeoordeling van alle in de EU goedgekeurde JAK-remmers voor de behandeling van ontstekingsziekten afgerond en aanbevolen alle labels te harmoniseren. Het PRAC concludeerde dat JAK-remmers hun indicatie moeten behouden voor de behandeling van patiënten met RA die onvoldoende hebben gereageerd op, of die de behandeling met DMARD’s (disease modifying anti-rheumatic drugs) niet kunnen verdragen, en voor patiënten met CU die onvoldoende hebben gereageerd op, of conventionele therapie, of biologische geneesmiddelen niet kunnen verdragen. PRAC heeft ook aanbevolen alle labels van de JAK-remmers aan te passen als voorzorg voor het gebruik van JAK-remmers bij patiënten met geïdentificeerde risicofactoren, alleen als er geen geschikt behandelingsalternatief beschikbaar is (Rubriek 4.4 van het product label – Waarschuwing en voorzorgsmaatregelen). Op 11 november 2022 nam het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP), het wetenschappelijk comité van het EMA, de aanbeveling van het PRAC over en op 10 maart 2023 werd dit besluit goedgekeurd door de Europese Commissie.  

Commercialisatie van Jyseleca® in RA

In 2021 werden we volledig eigenaar van de productie en commercialisatie van Jyseleca® in Europa en werden we vergunninghouder (marketing authorization holder; MAH) voor het in de handel brengen in 27 landen in Europa. Jyseleca® wordt nu in 15 landen terugbetaald voor RA, waaronder de belangrijkste markten Duitsland, Frankrijk, Spanje, Italië en Groot-Brittannië.

In Centraal- en Oost-Europa, Portugal, Griekenland en de Baltische staten is onze partner Swedish Orphan Biovitrum AB (Sobi) verantwoordelijk voor de distributie en commercialisatie van Jyseleca®. De onderstaande grafiek toont de voortgang in terugbetalingen van Jyseleca® in heel Europa sinds de goedkeuring van RA in september 2020.

Terugbetaling van Jyseleca® in RA in Europa

Onder onze gewijzigde samenwerkingsovereenkomst met Gilead blijft Gilead verantwoordelijk voor de commercialisatie en distributie van Jyseleca® buiten Europa, inclusief in Japan waar Jyseleca® is goedgekeurd in RA en samen met Eisai op de markt wordt gebracht.

Meer details over de herziene Gilead-samenwerkingsovereenkomst voor filgotinib zijn te vinden in onze toelichting op de geconsolideerde jaarrekening.

Veiligheid en werkzaamheid in het RA-ontwikkelingsprogramma van filgotinib

Filgotinib heeft in de klinische studies, FINCH fase 3 en DARWIN fase 2 gunstige resultaten laten zien wat betreft het begin van de werking, de werkzaamheid, de veiligheid en de verdraagbaarheid.

Als onderdeel van het ontwikkelingsprogramma voor filgotinib is FINCH 4 in RA gestart. De FINCH 4-studie is een multicenter, open-label, langetermijn-uitbreidingsstudie om de veiligheid en werkzaamheid van filgotinib te beoordelen bij patiënten met RA, waaraan proefpersonen deelnamen die de FINCH 1, FINCH 2, of FINCH 3-studies hebben voltooid.

Wij en Gilead publiceerden geïntegreerde veiligheidsgegevens van 7 RA-studies in Annals of the Rheumatic Diseases (Winthrop et al. 2021). De gegevens werden geïntegreerd uit 3 fase 3-studies (FINCH 1-3), 2 fase 2-studies (DARWIN 1, 2), en 2 langetermijn-uitbreidingsstudies (DARWIN 3, FINCH 4) die tot 5,6 jaar blootstelling aan filgotinib omvatten, en over een mediaan van 1,6 jaar. In deze gepoolde analyse werd filgotinib goed verdragen en werden geen nieuwe veiligheidsproblemen vastgesteld. Bijwerkingen van MACE en DVT/PE waren zeldzaam en kwamen in vergelijkbare aantallen voor in alle behandelingsgroepen, en met een vergelijkbare incidentie in alle dosisgroepen. De gegevens onderstrepen het aanvaardbare veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van filgotinib als monotherapie en in combinatie met MTX/csDMARDs⁸ bij RA.

In preklinische toxicologische dierstudies veroorzaakte filgotinib bij toediening in doses die hoger waren dan de goedgekeurde dosis bij mensen, nadelige effecten op spermaparameters. Daarom hebben wij en Gilead speciale sperma-analyses uitgevoerd bij patiënten met CU en CD, genaamd MANTA, en bij patiënten met RA, ankyloserende spondylitis (AS) en psoriatische artritis (PsA), genaamd MANTA-RAy, gelijktijdig met alle fase 3-programma’s.

In maart 2021 rapporteerden we over het primaire eindpunt met de MANTA- en MANTA-RAy-studies waarin het effect op spermaparameters werd onderzocht, waaruit bleek dat 8,3% van de patiënten op placebo en 6,7% van de patiënten op 200mg filgotinib een afname van 50% of meer van de spermaconcentratie hadden op Week 13. Vervolgens werd in juni 2022 een Type II variatieaanvraag ingediend bij het EMA, ondersteund door tussentijdse gegevens over de primaire, secundaire en verkennende eindpunten op Week 13 en 26 voor proefpersonen die op deze tijdstippen (tot Week 52) voldeden aan een vooraf gespecificeerde sperma-afname uit de MANTA- en MANTA-RAy-studies. Na beoordeling van de tussentijdse gegevens door het CHMP werd in het advies geconcludeerd dat de gegevens geen verschil lieten zien tussen de behandelgroepen wat betreft het percentage patiënten met een afname van 50% of meer ten opzichte van de uitgangswaarde van de spermaparameters op Week 13 (gepoold primair eindpunt: filgotinib 6,7%, placebo 8,3%) en op Week 26. Verder concludeerde het CHMP dat de gegevens geen relevante veranderingen in geslachtshormoonspiegels of verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in spermaparameters tussen de behandelingsgroepen lieten zien. De CHMP concludeerde dat deze klinische gegevens niet wijzen op filgotinib-gerelateerde effecten op de testiculaire functie. In oktober 2022 ontvingen we een positief CHMP-advies om het Europese label bij te werken, waarbij de taal in het gedeelte van de Speciale Waarschuwingen en Voorzorgsmaatregelen over het mogelijke effect van filgotinib op de spermaproductie en de vruchtbaarheid van de man werd verwijderd uit de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC). Daarnaast zijn de MANTA/RAy-studies verwijderd uit het Risk Management Plan (RMP).

In 2022 presenteerden we voorlopige resultaten van onze eerste internationale, real-world artritisstudie, FILOSOPHY, FILgotinib Observational Study Of Patient Health-related outcomes, op de American College of Rheumatology (ACR) Convergence 2022 bijeenkomst. De gegevens toonden aan dat filgotinib snelle verlichting van pijn en vermoeidheid veroorzaakte vanaf Week 1, evenals verbeteringen in ziekteactiviteit⁹ Maand 1. Deze tussentijdse resultaten waren gebaseerd op gegevens van 200 real-world patiënten met matige tot ernstige actieve RA die waren ingeschreven in Duitsland, het Verenigd Koninkrijk, Nederland, België en Italië.

Jyseleca® bij colitis ulcerosa (CU)

CU is een inflammatoire darmziekte (IBD) die leidt tot ulceraties en ontstekingen van de binnenste laag van de dikke darm en het rectum. De huidige markt voor CU-behandelingen wordt geschat op ~€1,0 miljard in de EU5.

Huidig behandelingslandschap in CU in Europa

Biologische therapieën voor CU werden bijna 20 jaar lang gedomineerd door antagonisten tegen de tumornecrosefactor (TNF), maar sinds kort zijn anti-integrine en anti-interleukine IL-12/IL-23 antilichamen beschikbaar.

Hoewel de invoering van geavanceerde therapieën de behandeling van CU voor sommige patiënten heeft verbeterd, reageert 30% van de patiënten niet op de behandeling,¹⁰ en heeft 19% tot 59% van de aanvankelijke responders geen duurzame respons op de behandeling.¹¹

Daarom blijft de medische behoefte aan een betere behandeling met aanvullende behandelingsmogelijkheden groot.

De huidige markt in Europa voor CU bedraagt ongeveer €1,0 miljard en zal tussen 2020 en 2029 naar verwachting groeien met een CAGR van 10%.¹²

Huidig behandelingslandschap in CU in EU

Voortgang van de regelgevende goedkeuringen en commercialisatie van Jyseleca® in CU

Filgotinib voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige CU verkreeg goedkeuring in de Europese Unie in 2021, en in Groot-Brittannië en Japan in respectievelijk januari en maart 2022.

Filgotinib wordt in Europa en Japan op de markt gebracht als Jyseleca® voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige actieve CU die onvoldoende hebben gereageerd op conventionele therapie of een biologisch middel, of deze niet verdragen. Jyseleca® (filgotinib) 100mg en 200mg zijn geregistreerd in bovengenoemde gebieden.

De Europese samenvatting van productkenmerken voor filgotinib, die contra-indicaties en speciale waarschuwingen en voorzorgen bevat, is beschikbaar op www.ema.europa.eu. De Britse samenvatting van de productkenmerken voor filgotinib is te vinden op www.medicines.org.uk/emc en de Noord-Ierse samenvatting van de productkenmerken voor filgotinib is te vinden op www.emcmedicines.com/en-GB/northernireland. Het interviewformulier van het Japanse ministerie van Gezondheid, Arbeid en Welzijn is beschikbaar op www.info.pmda.go.jp.

Terugbetaling van Jyseleca® bij CU in Europa

Jyseleca® wordt in Europa op de markt gebracht door Galapagos en wordt nu vergoed in 13 landen in Europa (zie onderstaande grafiek), waaronder de belangrijkste markten Groot-Brittannië, Frankrijk en Duitsland. In Centraal- en Oost-Europa, Portugal, Griekenland en de Baltische staten is onze partner Sobi verantwoordelijk voor de distributie en commercialisatie van Jyseleca®.

Gilead is verantwoordelijk voor de distributie en commercialisatie van Jyseleca® buiten Europa, waaronder in Japan waar Jyseleca® is goedgekeurd voor CU en samen met Eisai op de markt wordt gebracht.

Terugbetaling van Jyseleca® in CU in Europa

Veiligheid en werkzaamheid in het CU-ontwikkelingsprogramma van filgotinib

Filgotinib 200mg heeft gunstige resultaten laten zien in termen van snelle werking, werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid in het SELECTION fase 3-programma bij patiënten met matige tot ernstige CU. De SELECTION fase 3-gegevens (Feagan et al. 2021) werden gepubliceerd in The Lancet.

Zowel bij biologisch niet-ervaren als bij biologisch ervaren patiënten werd in een vooraf gespecificeerde verkennende analyse van het SELECTION-onderzoek een snel begin van de werking van filgotinib 200mg in Week 2 waargenomen, met een aanhoudend effect tot 10 weken. De onderstaande grafiek toont de snelle start van werking in beide cohorten aan de hand van de gedeeltelijke Mayo Clinic Score.

Snelle respons met verlichting van symptomen vanaf Week 2

Aanzet (SELECTION)

Bovendien bleek uit gegevens van een post-hoc analyse van het onderhoudsonderzoek dat een groter aandeel van patiënten die geen biologische behandeling hadden gekregen en patiënten met biologische ervaring die filgotinib 200mg kregen, klinische remissie behielden tot 58 weken versus degenen die placebo kregen (37% versus 11% p<0.001) en hadden histologische remissie (38% versus 13% p<0,001), 6-maanden corticosteroïd-vrije klinische remissie (27% versus 6% p<0,01), zoals weergegeven in onderstaande grafiek, en gepubliceerd in The Lancet (Feagan et al. 2021).

Duurzame remissie op Week 58

Onderhoud (SELECTION)

Verder werden in 2021 aanvullende veiligheidsgegevens van de SELECTION-studies gepresenteerd op het 16^e European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) 2021 virtuele congres (Schreiber et al. 2021). Er werden gegevens geanalyseerd van de SELECTION inductie-, onderhouds- en langetermijn-uitbreidingsstudie met een cumulatieve behandelingsduur van 1.207 patiëntjaren voor filgotinib 200mg versus 318 patiëntjaren voor placebo. Die resultaten waren consistent met de oorspronkelijke inductie- en onderhoudsstudies, waarin filgotinib goed werd verdragen bij patiënten met matige tot ernstige actieve CU.

In 2022 presenteerden we op de jaarlijkse ECCO-conferentie 2022 een reeks nieuwe gegevens van de SELECTION-studie en de SELECTION-uitbreidingsstudie op lange termijn in CU. De belangrijkste bevindingen waren:

1. Voortzetting van de behandeling met filgotinib gedurende maximaal nog eens 96 weken in de langetermijn-uitbreidingsstudie was effectief voor het handhaven van verbeteringen in CU-symptomen op lange termijn;
2. Herbehandeling met filgotinib na onderbreking resulteerde in herstel van werkzaamheid bij de meeste patiënten en filgotinib werd goed verdragen zonder nieuwe veiligheidsproblemen;
3. Het werkzaamheidsprofiel van filgotinib was consistent en het veiligheidsprofiel aanvaardbaar, ongeacht de leeftijdsgroep, bij analyse van patiënten tot 75 jaar; en
4. Filgotinib toonde een hoge werkzaamheid aan, zoals gedefinieerd door een gecombineerd eindpunt van klinische remissie en kwaliteit van leven (QoL), endoscopische en biomarker-verbetering.

In 2023 presenteerden we op het jaarlijkse ECCO-congres aanvullende nieuwe analyses uit het SELECTION-programma met filgotinib. Deze omvatten nieuwe analyses van de langetermijn-uitbreidingsstudie (SELECTION LTE) die de veiligheid en werkzaamheid van filgotinib in CU gedurende bijna vier jaar evalueert; een analyse van het langdurige voordeel van filgotinib in CU; een analyse die factoren onderzoekt die verband houden met de partiële Mayo Clinic Score (pMCS) in de loop van de tijd; en een analyse van het effect van filgotinib op bloedarmoede bij CU-patiënten. Daarnaast presenteerden we gepoolde gegevens van vijf fase 2/3-studies, en twee langetermijn-uitbreidingsstudies van filgotinib, bedoeld om meer inzicht te krijgen in het veiligheidsprofiel van filgotinib in CU en RA. Gegevens van de SELECTION LTE-studie toonden aan dat filgotinib 200mg symptomatische remissie en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) behield tot ongeveer vier jaar. Onder de proefpersonen die de studie voltooiden, bleef de vermindering van de gemiddelde pMCS in SELECTION gehandhaafd tot LTE Week 144. Bij non-responders daalde de gemiddelde pMCS vanaf de LTE-basislijn tot Week 192. De resultaten toonden ook aan dat een hoog percentage completers (>80% van de patiënten) en non-responders (>70% van de patiënten) remissie bereikten volgens de Inflammatory Bowel Disease Questionnaire. Het veiligheidsprofiel van filgotinib 200mg in de SELECTION LTE-studie was over het algemeen consistent met het veiligheidsprofiel dat in eerdere SELECTION-studies werd waargenomen, waarbij geen nieuwe veiligheidssignalen werden waargenomen.

Filgotinib bij de ziekte van Crohn (CD)

CD is een IBD met onbekende oorzaak, die resulteert in een chronische ontsteking van het maagdarmkanaal met een recidief/remitterend verloop. 

FITZROY fase 2-programma in CD

De FITZROY fase 2-studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van 200mg eenmaal daags filgotinib bij 174 patiënten met matige tot ernstige actieve CD en mucosale ulceratie, die ofwel anti-TNF naïef waren of anti-TNF falen. Zoals gerapporteerd in The Lancet (Vermeire et al. 2016), bereikte de FITZROY fase 2-studie het primaire eindpunt van klinische remissie op Week 10, en toonde filgotinib een gunstig tolerantieprofiel consistent met de DARWIN-studies in RA.

DIVERSITY fase 3-programma in CD

Gilead startte in november 2016 de fase 3 DIVERSITY-studie met filgotinib bij CD, en na onze gewijzigde samenwerkingsovereenkomst met Gilead werd Galapagos de enige sponsor van DIVERSITY (inclusief alle ontwikkelingskosten) en de langetermijn-uitbreidingsstudie, en voltooiden de partijen de overdracht van alle gegevens aan Galapagos in maart 2023. Volgens de voorwaarden van de gewijzigde overeenkomst deed Gilead een eenmalige betaling van 15 miljoen dollar aan Galapagos.

DIVERSITY bestond uit een gecombineerde (inductie en onderhoud), dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie, waaraan 1.374 biologisch-naïeve en biologisch-ervaren patiënten met matige tot ernstige actieve CD in 384 centra wereldwijd deelnamen. De primaire doelstellingen van de studie waren het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van filgotinib 100mg of 200mg, eenmaal daags oraal te behandelen, versus placebo.

De co-primaire eindpunten op Week 10 en Week 58 waren klinische remissie volgens de Patient Reported Outcome (PRO-2) en endoscopische respons volgens de Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD). Klinische remissie gemeten met de Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) was een belangrijk secundair eindpunt in de inductie- en onderhoudsfase van de studie. Aanvullende secundaire eindpunten waren klinische remissie en endoscopische respons (gecombineerd tot één eindpunt op patiëntniveau) op Week 10, klinische remissie en endoscopische respons (gecombineerd tot één eindpunt op patiëntniveau) op Week 10 en 58, aanhoudende klinische remissie en endoscopische respons op Week 10 en 58, en 6-maanden corticosteroïd-vrije klinische remissie op Week 58 (zie onderstaande grafiek).

Inductiecohort A omvatte biologisch-naïeve (54%) en biologisch-ervaren (46%) patiënten; inductiecohort B omvatte biologisch-ervaren patiënten. In totaal had 33% van de patiënten in cohort A en 52% van de patiënten in cohort B gefaald in de behandeling met 3 of meer biologische geneesmiddelen.

Op 8 februari 2023 kondigde Galapagos topline resultaten aan van de DIVERSITY-studie.

Beide inductiecohorten van de studie haalden niet de co-primaire eindpunten van klinische remissie en endoscopische respons voor filgotinib, 100mg en 200mg eenmaal daags. In de onderhoudsfase van de studie behaalde een statistisch significant hoger percentage patiënten die filgotinib 200mg eenmaal daags kregen de co-primaire eindpunten van klinische remissie (43,8% vs. 26,4%; p=0,0382) en endoscopische respons (30,4% vs. 9,4%; p=0,0038) in vergelijking met placebo op Week 58.

De veiligheidsobservaties van de studie waren in overeenstemming met de onderliggende ziekte en waren consistent met het veiligheidsprofiel van filgotinib dat in eerdere studies bij verschillende indicaties werd waargenomen.

Op basis van deze voorlopige gegevens heeft Galapagos besloten in Europa geen aanvraag voor een handelsvergunning in te dienen voor filgotinib bij CD. De volledige resultaten zullen verder worden geanalyseerd om waardevolle inzichten te verkrijgen om toekomstige onderzoeksinspanningen te sturen.