GLPG5201: CD19 CAR-T in recidief en refractaire chronische lymfatische leukemie

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een van de chronische lymfoproliferatieve aandoeningen (lymfoïde neoplasmen). Zij wordt gekenmerkt door de buitensporige en ongecontroleerde proliferatie van functioneel incompetente B-lymfocyten van monoklonale oorsprong. CLL en kleincellige lymfocytaire leukemie (SLL) zijn in wezen hetzelfde type B-cel non-Hodgkin lymfoom (NHL), met als enige verschil de plaats waar de primaire kanker optreedt. CLL treft B-cellen in het bloed en het beenmerg en SLL-kankercellen bevinden zich in lymfeklieren en/of de milt. Richter-transformatie (RT) is een zeldzame klinisch-pathologische aandoening die wordt waargenomen bij patiënten met CLL. Zij wordt gekenmerkt door de plotselinge transformatie van de CLL in een aanzienlijk agressievere vorm van grootcellig lymfoom, en komt voor bij ongeveer 2-10%¹⁶ van alle CLL-patiënten. CLL/SLL heeft meestal een indolent verloop en is een ongeneeslijke ziekte. Patiënten die een recidieve en refractaire ziekte ontwikkelen en resistent worden tegen nieuwe middelen hebben een sombere prognose en een grote medische behoefte aan nieuwe therapeutische opties zoals CAR-T-cellen. Met een geschatte incidentie van 4,7 nieuwe gevallen per 100.000 personen zijn CLL/SLL de meest voorkomende lymfoïde maligniteiten en de meest voorkomende vormen van volwassen leukemie in de VS en in Europa¹⁷.

EUPLAGIA-1 is een lopende fase 1/2-studie bij zwaar voorbehandelde patiënten met rrCLL en rrSLL, met of zonder RT, om de veiligheid, werkzaamheid en haalbaarheid te evalueren van GLPG5201, een niet ingevroren CD19 CAR-T-kandidaatproduct point-of-care vervaardigd.

GLPG5201 is onze tweede generatie anti-CD19/4-1BB CAR-T-kandidaatproduct, toegediend als een intraveneuze infusie van een niet eerder ingevroren kandidaatproduct in een enkele vaste dosis.

Patiënten met CD19 rrCLL of rrSLL met >2 lijnen therapie komen in aanmerking voor deelname, en patiënten met RT komen in aanmerking ongeacht eerdere therapie. Het primaire doel van het fase 1-gedeelte van de studie is het evalueren van de veiligheid en het bepalen van de aanbevolen dosis voor het fase 2-gedeelte van de studie. De dosisniveaus die in het fase 1-gedeelte van de studie worden geëvalueerd zijn 35x10⁶ (DL1), 100x10⁶  (DL2) en 300x10⁶ (DL3) CAR+ levensvatbare T-cellen. Het primaire doel van het fase 2-gedeelte van de studie is het beoordelen van de ORR en de secundaire doelstellingen omvatten de analyse van de CRR, de duur van de respons, de progressievrije overleving, de algehele overleving, het farmacokinetische veiligheidsprofiel en de haalbaarheid van point-of-care productie.

We hebben de eerste bemoedigende veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van de EUPLAGIA-1 fase 1-studie gepresenteerd tijdens een postersessie op de EBMT-EHA¹⁸ 5^th European CAR-T-cell Meeting in Rotterdam in februari 2023 (EUPLAGIA-1 fase 1-studie afsluitingsdatum: 9 januari 2023). Op het moment van de analyse op 9 januari 2023 waren 7 patiënten met de diagnose rrCLL (waarvan 4 patiënten met RT) ingeschreven in de studie (n=4 op dosisniveau 1 (DL1); n=3 op dosisniveau 2 (DL2). Alle patiënten ontvingen GLPG5201 als een verse infusie met een mediane vein-to-vein tijd van 7 dagen.¹⁹

De eerste resultaten van deze 7 patiënten die in aanmerking kwamen voor de werkzaamheidsanalyse (EUPLAGIA-1 fase 1-studie afsluitingsdatum: 9 januari 2023) gaven aan dat een vein-to-vein tijd van 7 dagen haalbaar was en toonden sterke en consistente in vivo CAR-T-expansieniveaus. Bovendien waren de eerste resultaten van de werkzaamheid bemoedigend met een ORR van 100%. Een CR werd waargenomen bij 6 van de 7 patiënten (86%) en bij alle 4 RT-patiënten. Er werd een responsduur tot 7,9 maanden gerapporteerd en de follow-up is aan de gang. Slechts 1 patiënt (DL1) ging vooruit (progressieve ziekte), na gedeeltelijke respons (partial response, PR) en had een CD19-negatief recidief met bevestigde Richter-transformatie.

In de veiligheidsanalyse van deze 7 patiënten waren de bijwerkingen consistent met de bekende toxiciteiten van CD19 CAR-T behandeling. Geen van de patiënten ervoer een cytokine release syndroom (CRS) hoger dan graad 2 bij beide dosisniveaus en er werd geen immune effector cell associated neurotoxicity syndrome (ICANS) gemeld. Er werden geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT’s) gemeld en de meeste graad ≥3 bijwerkingen waren hematologisch. Slechts één ernstig ongewenst voorval werd gemeld bij DL2, waarbij een patiënt een CRS graad 2 kreeg, maar het voorval was na 7 dagen verdwenen.

De EUPLAGIA-1 studie blijft rrCLL- en rrSLL-patiënten in Europa opnemen, waaronder patiënten met RT, en wij streven ernaar om rond medio 2023 de eerste resultaten van fase 1 te leveren.

EUPLAGIA CD19 CAR-T fase 1/2a in r/rCLL

Evaluatie van de haalbaarheid, veiligheid en doeltreffendheid van point-of-care CD19 CAR-T