Ons SIK-programma
De Salt-Inducible Kinases (SIK) behoren tot een nieuwe klasse van targets met immuunmodulerende functie, ontdekt in een inflammatie fenotypische celtest met ons eigen target discovery-platform. Het zoeken, identificeren en valideren van deze nieuwe klasse van targets begon met de ambitie om nieuwe druggable targets te vinden met een differentiërend werkingsmechanisme om nieuwe therapeutische kandidaten te ontwikkelen met een verbeterd werkings- en veiligheidsprofiel ten opzichte van bestaande therapieën. Hoewel er de laatste jaren aanzienlijke vooruitgang is geboekt met nieuwe therapieën, bijvoorbeeld voor psoriasis, blijft de onbeantwoorde behoefte om chronische ontstekingsziekten in gewrichten, de darmen en andere organen te behandelen een belangrijke doelstelling in de volksgezondheid.
Er is aangetoond dat de SIK-familie, die 3 leden omvat, SIK1, SIK2 en SIK3, bijdraagt tot biologische routes in verschillende immuuncellen. Remming van SIK heeft het potentieel om de productie van pro-inflammatoire cytokines te verminderen in combinatie met een verhoogde productie van immuunregulerende mediatoren. Dit unieke werkingsmechanisme biedt het potentieel om het immuun-evenwicht te herstellen dat typisch uit balans is bij auto-immuunziekten, en onderscheidt productkandidaten van bestaande therapieën die voornamelijk werken door het immuunsysteem te onderdrukken.
Galapagos heeft zijn medicinaal-chemische inspanningen op deze targets toegespitst en meer dan 5.000 gesynthetiseerde moleculen en meer dan 11 verschillende chemische series met verschillende SIK-isoform-selectiviteitsprofielen afgeleverd. De eerste lead molecule uit dit programma, GLPG3970, een selectieve SIK2/SIK3-remmer, heeft een respons getoond in verschillende ziektemodellen, wat heeft geleid tot het onderzoek van een reeks klinische studies in een vroeg stadium bij psoriasis (CALOSOMA), CU (SEA TURTLE) en RA (LADYBUG). De topline resultaten voor GLPG3970 werden aangekondigd in juli 2021.
Grondige analyse van klinische eindpunten en verkennend biomarker-onderzoek heeft betekenisvolle signalen van biologische activiteit in psoriasis- en CU-patiënten bevestigd, ondanks de korte behandelingsduur en suboptimale PK-eigenschappen. Een tweede kandidaat, GLPG4399, selectief voor SIK3, werd getest in een fase 1-studie bij gezonde vrijwilligers, maar zal niet verder worden onderzocht in klinische studies.
Vooruitzichten voor de SIK-portefeuille
Uit de hierboven beschreven klinische studies hebben wij geleerd dat de SIK-route een belangrijke rol kan spelen bij ontstekingen en bevestigt het therapeutisch potentieel van SIK-remmers bij ontstekingsziekten. Hoewel wij GLPG3970 en GLPG4399 niet verder in klinische ontwikkeling zullen brengen, vormen de studieresultaten een essentieel onderdeel van het brede datapakket dat wij voor ons SIK-programma samenstellen. Dit versterkt ons inzicht in de beste aanpak voor de toekomst. Wij voeren momenteel medicinaal-chemische activiteiten uit met als doel de preklinische ontwikkeling van een selectieve SIK-remmer later in 2023 te starten.