Risico's verbonden aan productontwikkeling en goedkeuring van de bevoegde gezondheidsinstanties

We hanteren adequate standaard werkprocedures om de integriteit en bescherming van onze onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten en -resultaten veilig te stellen en om de optimale aanwending van onze R&D-budgetten te waarborgen. De voortgang van de belangrijkste onderzoeks- en ontwikkelingsprogramma’s wordt continu gevolgd door het Directiecomité. Ze worden minstens één keer per kwartaal besproken met de Raad van Bestuur, en leden van de Raad van Bestuur met klinische en wetenschappelijke expertise wonen af en toe vergaderingen met wetenschappelijk personeel bij om deze programma’s te bespreken en te evalueren. Als gevolg van onze beperkte middelen en toegang tot kapitaal moeten we echter de ontwikkeling van bepaalde kandidaatproducten voorrang geven, zoals we in het verleden en tijdens het boekjaar 2022 al eerder hebben gedaan. Deze beslissingen kunnen onjuist blijken en kunnen een negatieve invloed hebben op onze activiteiten.

Wij zijn sterk afhankelijk van het succes van filgotinib. We zijn ook afhankelijk van het succes van onze andere kandidaatproducten, zoals GLPG3667, GLPG5101, GLPG5201, en GLPG5301. In 2022 zijn we overgeschakeld van de ontdekking van nieuwe doelwitten naar onderzoek en ontwikkeling van patiëntgerichte medische behoeften, met de nadruk op onze belangrijkste therapeutische domeinen, immunologie en oncologie. Filgotinib is goedgekeurd voor de behandeling van RA en CU in de Europese Unie, Groot-Brittannië en Japan. Daarnaast investeren we sterk in onze productpijplijn in vroeg stadium van ontwikkeling, met inbegrip van onze SIK-programma’s in vroeg stadium. Deze kandidaatmedicijnen zijn onderworpen aan strenge preklinische en klinische testen waarvan de resultaten onzeker zijn en dewelke een wezenlijke vertraging kunnen hebben, of kunnen voorkomen dat de kandidaatgeneesmiddelen op de markt worden gebracht. Door de overnames van CellPoint en AboundBio hebben wij toegang gekregen tot een innovatief, schaalbaar, gedecentraliseerd en geautomatiseerd point-of-care model voor de levering van celtherapie evenals tot een volledig op menselijke antilichamen gebaseerd therapeutisch platform. Wij investeren aanzienlijk in de uitbouw van ons therapeutisch gebied oncologie, waarbij celtherapieën nieuw, complex en moeilijk te produceren zijn en strenge preklinische en klinische tests vereisen, waarvan de resultaten onzeker zijn.

We kunnen niet garanderen dat deze kandidaatproducten met succes door klinische studies komen of goedkeuring zullen krijgen van de bevoegde overheidsinstanties, wat nodig is voordat deze kandidaatproducten op de markt kunnen worden gebracht.

We zijn voor onze bedrijfsactiviteiten en ons toekomstig succes vooral afhankelijk van onze capaciteit om ons product filgotinib en onze andere kandidaatproducten succesvol te ontwikkelen, er goedkeuring voor te krijgen, en vervolgens de producten met succes te commercialiseren. We mogen geen kandidaatproducten op de markt brengen of promoten voordat de FDA, de EMA, het MHRA, de MHLW of een andere vergelijkbare toezichthouder officieel goedkeuring heeft gegeven. Het is mogelijk dat we deze goedkeuring nooit verkrijgen voor onze kandidaatproducten. We kunnen geen enkele garantie bieden dat de klinische studies voor filgotinib of voor onze andere kandidaatproducten, waaronder onze CD19 CAR-T kandidaatproducten, (tijdig) zullen worden afgerond. Als filgotinib of eventuele andere kandidaatproducten niet worden goedgekeurd en gecommercialiseerd in bepaalde jurisdicties, zullen we niet in staat zijn om opbrengsten met die kandidaatproducten te genereren.

De wettelijke goedkeuringsprocessen van de FDA, de EMA, het MHRA, de MHLW en andere vergelijkbare toezichthouders zijn lang, tijdrovend en inherent onvoorspelbaar, en als we uiteindelijk niet in staat zijn om goedkeuring voor onze kandidaatproducten te verkrijgen, zal dit onze activiteiten, inclusief financiële situatie, aanzienlijk schaden.

Klinische studies zijn duur en kunnen vele jaren duren, en de uitkomst is inherent onzeker. Resultaten van eerdere studies en onderzoeken, alsmede de gegevens van eventuele tussentijdse analyses van lopende klinische studies, zijn niet voorspellend voor toekomstige onderzoeksresultaten en tijdens het proces van klinische studies kunnen op elk moment mislukkingen optreden. In geval van vertragingen in de afronding, dan wel beëindiging, van een klinische studie van één van onze kandidaatproducten, zal de commerciële toekomst van onze kandidaatproducten worden geschaad, en zal ons vermogen om productinkomsten te genereren uit één van deze kandidaatproducten vertraging oplopen. Als filgotinib of een ander van onze kandidaatproducten onveilig of niet werkzaam zou worden bevonden, zullen we niet in staat zijn om goedkeuring te krijgen of te behouden, wat tot wezenlijke schade zou leiden voor onze bedrijfsvoering.

De snelheid waarmee we onze wetenschappelijke en klinische studies voltooien, is afhankelijk van vele factoren, waaronder, doch niet uitsluitend, patiëntenwerving. Patiëntenwerving is een belangrijke factor voor de doorlooptijd van klinische studies en wordt beïnvloed door vele factoren, zoals klinische studies van concurrenten, percepties van artsen en patiënten met betrekking tot de mogelijke voordelen van het onderzochte geneesmiddel in vergelijking met andere beschikbare therapieën en het relatief beperkte aantal patiënten. Elk van deze factoren kan onze klinische studies nadelig beïnvloeden, en daarmee tevens onze bedrijfsvoering, financiële situatie en vooruitzichten.

Onze kandidaatproducten kunnen ongewenste bijwerkingen veroorzaken of andere eigenschappen hebben die hun wettelijke goedkeuring kunnen vertragen of verhinderen, het commercieel profiel van een goedgekeurd label beperken, of leiden tot significante negatieve gevolgen na de goedkeuring voor het in de handel brengen, voor zover die al verkregen zou worden.

Als onze kandidaatproducten ongewenste bijwerkingen veroorzaken, zou het nodig kunnen zijn dat wij of toezichthoudende overheidsinstanties klinische studies onderbreken, vertragen of stopzetten en zou dat kunnen leiden tot een beperkter label, dan wel vertraging of niet-toekenning van goedkeuring door de FDA, de EMA, het MHRA, de MHLW of andere vergelijkbare toezichthouders. Aan het geneesmiddel gerelateerde bijwerkingen kunnen van invloed zijn op de patiëntenwerving, op het vermogen van ingeschreven patiënten om hun deelname te voltooien, of aanleiding vormen voor mogelijke claims op grond van productaansprakelijkheid. Elk van deze gebeurtenissen kan onze activiteiten, financiële situatie en toekomstige vooruitzichten aanzienlijk schaden.

In preklinische, dierlijke toxicologische studies induceerde filgotinib bij een blootstellingsdosis hoger dan de bij mensen goedgekeurde dosis nadelige effecten op spermaparameters. Als gevolg kan filgotinib een waarschuwing op het etiket hebben voor mannelijke patiënten. Naast het fase 3-programma voor filgotinib, voerden wij en Gilead specifieke mannelijke sperma-analyse-studies uit voor patiënten met CD en CU (MANTA), en RA, PsA en ziekte van Bechterew (MANTA-RAy). In maart 2021 rapporteerden we over het primaire eindpunt van de MANTA en MANTA-RAy studies. Na indiening van een type II wijzigingsaanvraag bij het EMA en beoordeling van de gegevens door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP), is in oktober 2022 door het CHMP een positief advies uitgebracht om het Europese label voor filgotinib bij te werken, waarbij de taal in het gedeelte van de Speciale Waarschuwingen en Voorzorgsmaatregelen over het mogelijke effect van filgotinib op de spermaproductie en de vruchtbaarheid van de man werd verwijderd uit de Samenvatting van de Productkenmerken (Summary of Product Characteristics; SmPC). Dergelijke waarschuwingen op ons label of wijzigingen aan zo'n waarschuwingen kunnen de commercialisering van onze productkandidaten en onze bedrijfsactiviteiten schaden.

Zelfs nu filgotinib in de eerder genoemde jurisdicities is goedgekeurd door de autoriteiten en tot de markt wordt toegelaten, kunnen andere autoriteiten beperkingen instellen voor de dosering die kunnen afwijken van wat autoriteiten in andere landen goedkeuren.

Waarschuwingen op de verpakking, beperkingen voor label informatie, dosislimieten en soortgelijke gebruiksrestricties zouden een wezenlijk nadelig effect kunnen hebben op onze mogelijkheden om filgotinib te commercialiseren in landen waar dergelijke beperkingen van kracht zijn.

In februari 2022 kondigde het Europees geneesmiddelenagentschap (EMA) aan dat zijn risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee; PRAC) een artikel 20 specifieke procedure is gestart om te onderzoeken of bepaalde ernstige risico’s in verband met de JAK-remmers Xeljanz (tofacitinib) en Olumiant (baricitinib) in verband kunnen worden gebracht met alle JAK-remmers die in de EU zijn toegelaten voor de behandeling van ontstekingsziekten, met inbegrip van filgotinib. In november 2022 heeft het CHMP van het EMA de aanbeveling van het PRAC overgenomen om maatregelen toe te voegen om het risico op ernstige bijwerkingen bij JAK-remmers voor chronische ontstekingsziekten tot een minimum te beperken, en op 10 maart 2023 werd dit door de Europese Commissie goedgekeurd. Indien de uitkomst van de veiligheidsbeoordeling resulteert in wijzigingen van de handelsvergunning voor filgotinib, andere aanvullende eisen die het EMA kan stellen met betrekking tot de ontwikkeling van JAK-remmers in het algemeen, of andere toekomstige acties door het EMA en andere vergelijkbare regelgevende instanties, dan kunnen dergelijke vertragingen of (vermeende) ongunstige ontwikkelingen of resultaten met betrekking tot de beoordeling door het EMA onze activiteiten, financiële toestand en toekomstige vooruitzichten aanzienlijk schaden.

Als we de exclusieve markttoegang als weesproduct niet kunnen behouden, of die status niet kunnen verkrijgen voor toekomstige kandidaatproducten waarvoor we die status aanvragen, dan wel als onze concurrenten eerder dan wij exclusieve markttoegang als weesproduct krijgen, kunnen we mogelijk geruime tijd geen goedkeuring krijgen voor onze concurrerende producten. Zelfs als wij erin slagen de aanwijzing als weesproduct te verkrijgen, is het mogelijk dat wij niet de eersten zijn die goedkeuring krijgen voor het in de handel brengen van een dergelijke indicatie, vanwege de onzekerheden die gepaard gaan met de ontwikkeling van farmaceutische producten. De aanwijzing als weesproduct verkort de ontwikkelingstijd of de beoordelingstijd van een geneesmiddel niet en geeft het geneesmiddel geen voordeel bij de beoordeling of het goedkeuringsproces.

Wij moeten een systeem voor farmacovigilantie opzetten en handhaven, met inbegrip van een gekwalificeerd persoon die verantwoordelijk is voor het toezicht, het indienen van veiligheidsrapporten bij de regelgevende instanties en de naleving van de richtlijnen voor goede geneesmiddelenbewakingspraktijken (Good pharmacovigilance practices) die door de relevante regelgevende instanties zijn aangenomen. Het niet naleven van deze richtlijnen kan onze klinische studies of het regelgevingsproces schaden en bij uitbreiding onze activiteiten.

Als de FDA, EMA, of een andere vergelijkbare regelgevende instantie één van onze kandidaatproducten goedkeurt, zullen de productieprocessen, distributie, rapportage van ongewenste bijwerkingen, opslag, reclame en registratie van het product onderworpen zijn aan uitgebreide en voortdurende regelgevende vereisten, die momenteel al van toepassing zijn op filgotinib. Deze vereisten omvatten het indienen van veiligheids- en andere post-marketing informatie en verslagen, registratievereisten en voortdurende naleving van de huidige goede productiepraktijken (good manufacturing practices), of cGMPs, en goede klinische praktijken (good clinical practices) , of GCPs, voor alle klinische studies die we uitvoeren na goedkeuring. Het niet naleven van voornoemde praktijken kan onze klinische proeven of het regelgevingsproces schaden en bij uitbreiding voor onze activiteiten, financiële toestand en vooruitzichten.