Ons TYK2-programma: GLPG3667

GLPG3667 is een reversibele en selectieve TYK2-kinasedomeinremmer die door ons werd ontdekt en in 2020 werd geëvalueerd in een fase 1-studie bij gezonde vrijwilligers. De fase 1-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde dosisescalatiestudie waarin de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van enkelvoudige en meervoudige oplopende orale doses GLPG3667 gedurende 13 dagen werden geëvalueerd.

Op meerdere tijdstippen op dag 1 en op dag 10 werd bloed afgenomen en ex vivo gestimuleerd met verscheidene cytokines, waaronder IFNα, om de mate van ontstekingsremming te analyseren, met inbegrip van het effect op gefosforyleerde signaaltransducer en activator van transcriptie (pSTAT) signalering, evenals hematologische parameters, lipiden en creatine-fosfokinase (CPK) (zie onderstaande grafieken).

'3667 is een potente, selectieve TYK2-remmer

Geen effect op hematologische parameters, lipiden en CPK

Na deze resultaten zijn wij een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 1b-studie gestart bij 31 patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis. De patiënten werden in een 1:1:1 verhouding gerandomiseerd naar een dagelijkse orale dosis GLPG3667 (lage dosis of hoge dosis) of placebo, gedurende in totaal 4 weken.

In juli 2021 kondigden we positieve topline resultaten aan die aantoonden dat GLPG3667 over het algemeen goed werd verdragen met een positief responssignaal op Week 4 (zie onderstaande grafiek):

• Op Week 4 hadden vier van de tien patiënten in de groep met hoge dosering een Psoriasis Area and Severity Index (PASI)50-respons, gedefinieerd als ten minste 50% verbetering van de PASI ten opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met één van de tien proefpersonen op placebo. Er waren geen proefpersonen met een PASI 50-respons op de lage dosis GLPG3667. De 4 responders in de hoge-dosisgroep van GLPG3667 bereikten respectievelijk 52%, 65%, 74% en 81% verbetering in hun PASI-score ten opzichte van de uitgangswaarde, terwijl de proefpersoon die werd gerandomiseerd naar placebo 52% verbetering liet zien. Er werden ook positieve effectiviteitssignalen waargenomen met de hoge dosis voor andere eindpunten, waaronder aangetaste lichaamsoppervlakte en globale beoordeling door arts en patiënt, ten opzichte van placebo in Week 4.

GLPG3667: klinische activiteit bij psoriasis op Week 4

Fase 1b psoriasis studie met '3667

Klinische activiteit op 4 weken met eenmaal daagse dosering

• Eén proefpersoon in de lage-dosisgroep heeft de deelname aan het onderzoek één dag onderbroken wegens verergering van de psoriasis. De meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren mild van aard en van voorbijgaande aard. Er waren geen sterfgevallen of ernstige bijwerkingen in dit 4-weekse onderzoek.

Na deze resultaten zijn wij in 2022 begonnen met de voorbereidingen voor de fase 2-studies met GLPG3667 bij dermatomyositis (DM) en systemische lupus erythematosus (SLE).

DM is de meest voorkomende vorm van idiopathische inflammatoire myopathieën (IIM) en wordt gekenmerkt door inflammatoire en degeneratieve veranderingen van de spieren en de huid. IIM’s zijn een heterogene groep zeldzame auto-immuunziekten die voornamelijk de proximale spieren treffen. Ze worden gekenmerkt door ernstige spierzwakte, verhoging van de spierenzymen, ontsteking bij spierbiopsie en extra-musculaire manifestaties. De levenskwaliteit van patiënten met DM wordt aangetast door spierzwakte en pijn, en door activiteit van de huidziekte.¹⁴ De totale sterfteratio bij DM-patiënten blijft ook driemaal hoger dan bij de algemene bevolking, waarbij kanker, long- en hartcomplicaties en infecties de meest voorkomende doodsoorzaken zijn.

De fase 2-studies bij patiënten met DM en SLE zullen naar verwachting later in 2023 van start gaan.