Ons TYK2-programma: GLPG3667

GLPG3667 is een reversibele en selectieve TYK2-kinasedomeinremmer die door ons werd ontdekt en in 2020 werd geëvalueerd in een fase 1-studie bij gezonde vrijwilligers. De fase 1-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde dosisescalatiestudie waarin de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van enkelvoudige en meervoudige oplopende orale doses GLPG3667 gedurende 13 dagen werden geëvalueerd.

Op meerdere tijdstippen op dag 1 en op dag 10 werd bloed afgenomen en ex vivo gestimuleerd met verscheidene cytokines, waaronder IFNα, om de mate van ontstekingsremming te analyseren, met inbegrip van het effect op gefosforyleerde signaaltransducer en activator van transcriptie (pSTAT) signalering, evenals hematologische parameters, lipiden en creatine-fosfokinase (CPK) (zie onderstaande grafieken).

3667 is een potente, selectieve TYK2 inhibitor

Geen effect op hematologische parameters, lipiden en CPK

Na deze resultaten zijn wij een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 1b-studie gestart bij 31 patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis. De patiënten werden in een 1:1:1 verhouding gerandomiseerd naar een dagelijkse orale dosis GLPG3667 (lage dosis of hoge dosis) of placebo, gedurende in totaal 4 weken.

In juli 2021 kondigden we positieve topline resultaten aan die aantoonden dat GLPG3667 over het algemeen goed werd verdragen met een positief responssignaal op Week 4 (zie onderstaande grafiek):

• Op Week 4 hadden vier van de tien patiënten in de groep met hoge dosering een Psoriasis Area and Severity Index (PASI)50-respons, gedefinieerd als ten minste 50% verbetering van de PASI ten opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met één van de tien proefpersonen op placebo. Er waren geen proefpersonen met een PASI 50-respons op de lage dosis GLPG3667. De 4 responders in de hoge-dosisgroep van GLPG3667 bereikten respectievelijk 52%, 65%, 74% en 81% verbetering in hun PASI-score ten opzichte van de uitgangswaarde, terwijl de proefpersoon die werd gerandomiseerd naar placebo 52% verbetering liet zien. Er werden ook positieve effectiviteitssignalen waargenomen met de hoge dosis voor andere eindpunten, waaronder aangetaste lichaamsoppervlakte en globale beoordeling door arts en patiënt, ten opzichte van placebo in Week 4.

GLPG3667: klinische activiteit bij psoriasis op Week 4

Fase 1b psoriasis studie met '3667

Klinische activiteit op 4 weken met eenmaal daagse dosering

• Eén proefpersoon in de lage-dosisgroep heeft de deelname aan het onderzoek één dag onderbroken wegens verergering van de psoriasis. De meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren mild van aard en van voorbijgaande aard. Er waren geen sterfgevallen of ernstige bijwerkingen in dit 4-weekse onderzoek.

GLPG3667 bij dermatomyositis (DM)

DM is de meest voorkomende vorm van idiopathische inflammatoire myopathieën (IIM) en wordt gekenmerkt door inflammatoire en degeneratieve veranderingen van de spieren en de huid. Vroege symptomen van DM zijn onder andere duidelijke huidverschijnselen gepaard, of voorafgaand, aan spierzwakte. De levenskwaliteit (QoL) van patiënten met DM wordt aangetast door spierzwakte, pijn en ziekteactiviteit van de huid.⁶

In april 2023 kondigden we aan dat de eerste patiënt was gedoseerd in GALARISSO, de fase 2-studie met GLPG3667 bij DM-patiënten. De belangrijkste resultaten van de GALARISSO-studie worden verwacht in 2025.

Opzet van GALARISSO fase 2-studie met GLPG3667 in DM

GALARISSO is een fase 2-gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie in meerdere centra om de werkzaamheid en veiligheid van GLPG3667 te evalueren. Een dagelijkse orale toediening van GLPG3667 150 mg of placebo zal worden onderzocht bij ongeveer 62 volwassen patiënten met DM gedurende 24 weken. Het primaire eindpunt is het percentage patiënten met ten minste minimale verbetering van de tekenen en symptomen van DM op Week 24 volgens de criteria van het American College of Rheumatology (ACR) en de European League Against Rheumatism (EULAR)⁷.

GLPG3667 bij systemische lupus erythematosus (SLE)

SLE is een chronische, ontstekingsbevorderende autoimmuunziekte die bijna elk orgaansysteem aantast en daarmee een van de meest heterogene ziekten is die door artsen wordt behandeld. De pathogenese van SLE wordt gekenmerkt door een algeheel verlies van zelftolerantie met activering van autoreactieve T- en B-cellen. Dit leidt tot de productie van pathogene auto-antilichamen die voornamelijk gericht zijn op een verscheidenheid aan kernantigenen, zich afzetten in weefsels en complement activeren, wat resulteert in orgaanschade.

In augustus 2023 maakten we bekend dat de eerste patiënt was ingeschreven in GALACELA, de fase 2-studie met GLPG3667 bij patiënten met SLE. De belangrijkste resultaten van de GALACELA-studie worden verwacht in 2026.

Opzet van GALACELA fase 2-studie met GLPG3667 in SLE

GALACELA is een fase 2-gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie in meerdere centra om de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GLPG3667 te evalueren bij volwassenen met actieve SLE. Een éénmaal daagse orale toediening van GLPG3667 of placebo zal worden onderzocht bij ongeveer 140 volwassen patiënten met SLE gedurende 32 weken.

Het primaire eindpunt is het percentage patiënten dat in Week 32 de SLE responder index (SRI)-4 respons bereikt.

De secundaire werkzaamheidseindpunten zijn het percentage patiënten dat op Week 32 de op de British Isles Lupus Assessment Group (BILAG)-gebaseerde Composite Lupus Assessment (BICLA)-respons behaalt, het percentage patiënten met >=50% vermindering van de Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index Activity (CLASI-A) score op Week 16, het percentage patiënten dat op Week 32 de Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) bereikt en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de 28-gewrichten tellingen voor gevoelige, gezwollen en gevoelige en gezwollen (actieve) gewrichten op Week 32.