GLPG5101: CD19 CAR-T in recidief/refractair non-Hodgkin lymfoom

Non-Hodgkin lymfoom (NHL) is een vorm van kanker die ontstaat uit lymfocyten, een type witte bloedcel dat deel uitmaakt van het immuunsysteem van het lichaam. NHL kan op elke leeftijd voorkomen, hoewel het vaker voorkomt bij volwassenen ouder dan 50 jaar. De eerste symptomen zijn meestal vergrote lymfeklieren, koorts en gewichtsverlies. Er zijn veel verschillende typen NHL. Deze typen kunnen worden onderverdeeld in agressieve (snelgroeiende) en indolente (langzaamgroeiende) typen, en ze kunnen ontstaan uit B-lymfocyten (B-cellen) of in mindere mate uit T-lymfocyten (T-cellen) of Natural Killer-cellen (NK-cellen). B-cel lymfoom maakt ongeveer 85% uit van de NHL-gevallen die in de VS worden gediagnosticeerd. De prognose en behandeling van NHL hangen af van het stadium en het type van de ziekte.

GLPG5101 is een tweede generatie anti-CD19/4-1BB CAR-T productkandidaat, die wordt toegediend als een enkelvoudige vaste intraveneuze dosis. De veiligheid, werkzaamheid en haalbaarheid van point-of-care vervaardigd GLPG5101 worden momenteel geëvalueerd in de ATALANTA-1 fase 1/2 open-label, multicenter studie bij patiënten met recidief/refractair non-Hodgkin lymfoom (rrNHL).

Het primaire doel van het fase 1-deel van de studie is het evalueren van de veiligheid en het bepalen van de aanbevolen dosis voor het fase 2-deel van de studie. Secundaire doelstellingen omvatten de beoordeling van de werkzaamheid en de haalbaarheid van productie van GLPG5101 in de buurt van de point-of-care. De dosisniveaus die werden geëvalueerd in fase 1 zijn 50x10⁶ (DL1), 110x10⁶ (DL2) en 250x10⁶ (DL3) levensvatbare CAR+ T-cellen. Het primaire doel van het fase 2-deel van de studie is het evalueren van de Objective Response Rate (ORR), terwijl de secundaire doelstellingen Complete Response Rate (CRR), duur van de respons, progressievrije overleving, algehele overleving, veiligheid, farmacokinetisch profiel en de haalbaarheid van point-of-care productie omvatten. Elke ingeschreven patiënt zal 24 maanden gevolgd worden.

Opzet van de ATALANTA-1 fase 1/2-studie met GLPG5101 in rrNHL

‘5101 basket-studie in DLBCL, MCL, MZL, FL, BL & PCNSL

Basiskenmerken ATALANTA-1

Zwaar voorbehandelde NHL-patiëntenpopulatie

Om verder te bouwen aan een robuust gegevenspakket, is de rekrutering van patiënten voor het fase 1-doseringsbepalende deel van ATALANTA-1 nog aan de gang. Op 1 september 2023 (afsluitdatum) waren 14 zwaar voorbehandelde rrNHL-patiënten met diffuus groot B-cellymfoom, mantelcellymfoom en indolent lymfoom ingeschreven (7 in DL1 en 7 in DL2). Tegelijkertijd is de inschrijving voor de fase 2-uitbreidingsstudie gaande en zijn de eerste 9 patiënten gedoseerd.

In december 2023 presenteerden we veelbelovende nieuwe voorlopige gegevens van het ATALANTA-1 fase 1-dosisbepalende deel van de studie en voorlopige gegevens van het fase 2-uitbreidingsdeel tijdens een postersessie op het 65ste jaarlijkse American Society of Hematology (ASH) Congres in San Diego (afsluitdatum: 1 september 2023). De gedetailleerde resultaten worden hieronder gepresenteerd.

Bemoedigend veiligheidsprofiel: ATALANTA-1 voorlopige resultaten in zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie

Bemoedigende werkzaamheidsgegevens in rrNHL: ATALANTA-1 voorlopige resultaten in zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie

• In het fase 1-gedeelte van de studie (afsluitdatum: 1 september 2023):
  • GLPG5101 liet een bemoedigend veiligheidsprofiel zien. De meeste ernstige bijwerkingen (treatment emergent adverse events, TEAE) waren Graad 1 of 2 en de meerderheid van de weinige Graad ≥ 3 voorvallen waren hematologisch. Er werden geen CRS (cytokine release syndrome) Graad > 3 en geen ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) Graad ≥ 2 waargenomen.
  • 12 van de 14 geëvalueerde patiënten reageerden op de behandeling (ORR van 86%), waarbij 11 van de 14 patiënten een Complete Response bereikten (CRR van 79%). 6 van 7 patiënten die werden behandeld met het hogere dosisniveau (DL2) reageerden op de behandeling (ORR van 86%) en bereikten een Complete Response (CRR van 86%). Op het moment van de analyse hadden 8 van de 12 patiënten die reageerden op de behandeling (67%) een aanhoudende respons, met een duur tot 15 maanden (mediane follow-up van 8,6 maanden); 2 van de 4 patiënten die progressie vertoonden na een initiële respons waren CD19-positief recidief en 1 had een bevestigde CD19-negatieve ziekte.
• In het fase 2-gedeelte van het onderzoek (afsluitdatum: 1 september 2023):
  • GLPG5101 toonde een bemoedigend veiligheidsprofiel met de meeste ernstige bijwerkingen van Graad 1 of 2; de meerderheid van de voorvallen van Graad ≥ 3 waren hematologisch. Geen CRS Graad > 2 werd waargenomen, en ICANS werd gezien bij één patiënt (Graad 3).
  • 6 van de 7 geëvalueerde patiënten reageerden op de behandeling (ORR van 86%) en een Complete Respons werd waargenomen bij 4 van de 7 patiënten (57%). Ten tijde van de analyse hadden alle 6 patiënten die reageerden (100%) een aanhoudende respons met een mediane follow-up van 3,2 maanden. 

Op ASH hebben we ook bemoedigende voorlopige translationele gegevens getoond met betrekking tot de status van de CAR-T-cellen in het GLPG5101 eindproduct (final product, FP). 

Een grondige karakterisering van het verzamelde patiëntenmateriaal in de ATALANTA-1-studie (19 patiënten) onthulde een verhoogd percentage 'vroege fenotype' T-cellen (d.w.z. T_N/SCM en T_CM, CD4⁺ en CD8⁺) in het eindproduct in vergelijking met het uitgangsmateriaal (afgenomen bloed). Dit kwam overeen met de waargenomen daling van meer gedifferentieerde T-cellen van een 'laat fenotype' (d.w.z. T_EM/EFF, CD4⁺ en CD8⁺).

Dit vroege fenotype weerspiegelt de differentiatiestatus van de cellen, die geassocieerd wordt met een verbeterde functionaliteit en persistentie van CAR-T-cellen na infusie in de patiënt.

GLPG5101 productkenmerken

GLPG5101 verrijkt de frequentie van vroege fenotype (i.e. T _N/SCM and T _CM) CD4 ⁺ en CD8 ⁺ CAR-T cellen in het uiteindelijk product ( final product, FP) in vergelijking met T-cellen in het startmateriaal ( starting material, SM), in combinatie met een afname van T _EM/EFF CAR-T cellen

Daarnaast evalueerden we de kinetiek van de expansie van de geproduceerde CAR-T-cellen in de patiënt door de niveaus van CAR-vectorkopieën in het bloed na infusie te meten. 

Robuuste CAR-T celexpansie werd waargenomen bij de behandelde patiënten over alle dosisniveaus met een mediane tijd tot piekexpansie van 14 dagen. Bij 3 van de 4 evalueerbare patiënten konden we de GLPG5101 CAR-T cellen detecteren tot 9 maanden na infusie (afsluitdatum: 1 september 2023).

Deze bevindingen ondersteunen de persistentie van GLPG5101, wat een vroege voorspeller van duurzame responsen zou kunnen zijn.

Cellulaire expansie en persistentie van GLPG5101

Robuuste CAR T-celexpansie waargenomen in alle patiënten

De voorlopige gegevens van ATALANTA-1 suggereren dat het CAR-T point-of-care productieplatform van Galapagos een geschikt product kan leveren in een mediane vein-to-vein tijd van slechts zeven dagen.