GLPG5201: CD19 CAR-T in recidief en refractaire chronische lymfatische leukemie

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is één van de chronische lymfoproliferatieve aandoeningen (lymfoïde neoplasmen). Het wordt gekenmerkt door een progressieve accumulatie van functioneel incompetente lymfocyten, die meestal van monoklonale oorsprong zijn. CLL tast B-cellen in het bloed en beenmerg aan.¹ Richter transformatie (RT) is een zeldzame klinisch-pathologische aandoening die wordt waargenomen bij patiënten met CLL. Het wordt gekenmerkt door de plotselinge transformatie van CLL in een aanzienlijk agressievere vorm van grootcellig lymfoom en komt voor bij ongeveer 2-10% van alle CLL-patiënten. CLL heeft meestal een indolent verloop en is een ongeneeslijke ziekte. Patiënten die recidief en refractaire ziekte ontwikkelen en resistent worden tegen nieuwe middelen hebben een slechte prognose en een grote medische behoefte aan nieuwe therapeutische opties zoals CAR-T-cellen. Met een geschatte incidentie van 4,7 nieuwe gevallen per 100.000 personen is CLL de meest voorkomende lymfoïde maligniteit en de meest voorkomende leukemie bij volwassenen in de VS en Europa.² De jaarlijkse incidentie van patiënten met RT wordt geschat op 1.900 nieuwe patiënten in de VS en 2.000 in de EU5.³

GLPG5201 is een tweede generatie anti-CD19/4-1BB CAR-T productkandidaat, die wordt toegediend als een enkelvoudige vaste intraveneuze dosis. De veiligheid, werkzaamheid en haalbaarheid van point-of-care vervaardigd GLPG5201 worden momenteel geëvalueerd in de EUPLAGIA-1 fase 1/2, open-label, multicenter studie bij patiënten met rrCLL en rrSLL (small lymphocytic lymphoma, klein lymfatisch lymfoom), met of zonder RT.

Patiënten met CD19 rrCLL of rrSLL met >2 lijnen therapie komen in aanmerking voor deelname, en patiënten met RT komen in aanmerking ongeacht eerdere therapie. Het primaire doel van het fase 1 deel van de studie is het evalueren van de veiligheid en het bepalen van de aanbevolen dosis voor het fase 2-deel van de studie. De dosisniveaus die worden geëvalueerd in het fase 1-deel van het onderzoek zijn 35x10⁶ (DL1), 100x10⁶ (DL2) en 300x10⁶ (DL3) CAR+ levensvatbare T-cellen.

Het primaire doel van het fase 2-gedeelte van de studie is het beoordelen van de ORR en de secundaire doelen omvatten de analyse van de CRR, duur van de respons, progressievrije overleving, algehele overleving, farmacokinetisch veiligheidsprofiel en haalbaarheid van point-of-care productie.

Opzet van de EUPLAGIA-1 fase 1/2-studie met GLPG5201 in rrCLL met of zonder RT

Basiskenmerken EUPLAGIA-1: zwaar voorbehandelde CLL & RT-patiëntenpopulatie

In februari 2023 presenteerden we de eerste bemoedigende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (afsluitdatum: 9 januari 2023) van de EUPLAGIA-1 fase 1-studie tijdens een postersessie op de 5e EBMT-EHA CAR-T-cell Meeting in Rotterdam.

Op 6 september 2023 was de rekrutering van patiënten voor het fase 1-dosis bepalend deel van EUPLAGIA-1 voltooid en waren er 15 patiënten ingeschreven (6 op dosisniveau 1 (DL1); en 9 op dosisniveau 2 (DL2)), die allemaal gediagnosticeerd waren met rrCLL, en 9 met bijkomende RT. Alle 15 fase 1-batches werden geproduceerd in de point-of-care en toegediend als een enkel vers, fit product binnen een mediane vein-to-vein tijd van zeven dagen, waarbij 80% van de patiënten het product binnen zeven dagen ontving. In december 2023 presenteerden we veelbelovende nieuwe voorlopige resultaten van het fase 1-dosis bepalende deel van de studie tijdens een postersessie op het 65ste Annual ASH Congress in San Diego. Er zijn werkzaamheidsgegevens vanaf dag 28 beschikbaar voor 14 patiënten; 1 patiënt had op het moment van de analyse het follow-up bezoek van dag 28 nog niet bereikt. De resultaten (afsluitdatum: 6 september 2023) worden hieronder gepresenteerd:

Bemoedigende tussentijdse veiligheidsgegevens: EUPLAGIA-1 voorlopige fase 1-gegevens in zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie

Veelbelovende klinische activiteit waargenomen in rrCLL en RT: EUPLAGIA-1 voorlopige fase 1-gegevens in zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie

Veelbelovende klinische activiteit waargenomen in RT-subgroep: EUPLAGIA-1 voorlopige fase 1-gegevens bij RT-patiënten

• GLPG5201 liet een bemoedigend veiligheidsprofiel zien met de meeste TEAE’s van Graad 1 of 2, voornamelijk hematologisch. CRS Graad 1 of 2 werd waargenomen bij 47% van de patiënten, en er werden geen CRS Graad ≥ 3 of enige ICANS waargenomen. Er werden geen sterfgevallen gemeld.
• In totaal reageerden 13 van 14 op effectiviteit geëvalueerde patiënten op de behandeling (Objective Response Rate (ORR) van 93%) en 8 van 14 patiënten bereikten een Complete Response (CRR van 57%). 8 van de 9 patiënten met RT reageerden op de behandeling (ORR van 89%) en 6 van de 9 RT-patiënten bereikten een Complete Response (CRR van 67%). Op het moment van analyse hadden 10 van de 13 patiënten die reageerden op de behandeling (77%) een aanhoudende respons met een mediane follow-up van 6 maanden; 2 van de 3 patiënten die progressie vertoonden na een initiële respons hadden een bevestigde CD19-negatieve ziekte.
• Op het hogere dosisniveau (DL2) reageerden 8 van de 8 patiënten op de behandeling (ORR van 100%), 5 van de 8 patiënten bereikten een Complete Response (CRR van 63%) en 6 van de 6 patiënten met RT reageerden op de behandeling (ORR van 100%).
• DL2 werd geselecteerd als de aanbevolen dosis voor het fase 2-gedeelte van het onderzoek.

Op het jaarlijkse EBMT-EHA 2024 congres hebben we bemoedigende voorlopige translationele gegevens getoond met betrekking tot de status van de CAR-T-cellen in het GLPG5201 eindproduct (final product; FP). 

Een grondige karakterisering van het verzamelde patiëntenmateriaal in de EUPLAGIA-1-studie (10 patiënten) onthulde een verhoogd percentage 'vroege fenotype' T-cellen (d.w.z. T_N/SCM en T_CM, CD4⁺ en CD8⁺) in het eindproduct in vergelijking met het uitgangsmateriaal (afgenomen bloed). Dit kwam overeen met de waargenomen afname van meer gedifferentieerde T-cellen van een 'laat fenotype' (d.w.z. T_EM/EFF, CD4⁺ en CD8⁺).

Dit vroege fenotype weerspiegelt de differentiatiestatus van de cellen, die geassocieerd wordt met een verbeterde functionaliteit en persistentie van CAR-T-cellen na infusie in de patiënt.

GLPG5201 productkenmerken

GLPG5201 verrijkt de frequentie van vroege fenotype (i.e. T _N/SCM and T _CM) CD4 ⁺ en CD8 ⁺ CAR-T cellen in het uiteindelijk product ( final product; FP) in vergelijking met T-cellen in het startmateriaal ( starting material; SM), in combinatie met een afname van T _EM/EFF CAR-T cellen

Net als bij de ATALANTA-1-studie hebben we de kinetiek geëvalueerd van de expansie van de geproduceerde CAR-T-cellen in de patiënt door de niveaus van CAR-vectorkopieën in het bloed na infusie te meten.  

Gegevens over de expansie en persistentie van CAR-T cellen waren beschikbaar voor 13 van de 15 patiënten. Bij alle patiënten werd een robuuste expansie waargenomen voor de geteste dosisniveaus met een mediane tijd tot piekexpansie van 14 dagen. 

Bij 3 van de 4 evalueerbare patiënten konden we GLPG5201 CAR-T-cellen detecteren tot 9 maanden na de injectie (afsluitdatum van 6 september 2023). Deze bevindingen ondersteunen de persistentie van GLPG5201, wat een vroege voorspeller van duurzame responsen zou kunnen zijn.

Cellulaire expansie en persistentie van GLPG5201

Robuuste CAR T-celexpansie waargenomen in alle patiënten

De EUPLAGIA-1 voorlopige gegevens over veiligheid, werkzaamheid en translatie die hierboven zijn gepresenteerd, suggereren dat Galapagos' CAR-T point-of-care productieplatform een geschikt product kan leveren in een vein-to-vein tijd van slechts zeven dagen.