Ons klinische programma voor CF
Ons meest geavanceerde kandidaatmedicijn, potentiator GLPG1837, is de eerste potentiator sinds Kalydeco die vergelijkbare resultaten laat zien bij G551D-patiënten, namelijk in de Fase 2a studie SAPHIRA 1, eind 2016.
SAPHIRA 1 was een open-label studie van drie GLPG1837-doses bij 26 patiënten met de G551D mutatie. Van deze patiënten volgden er bij de screening 25 een stabiele Kalydeco-behandeling, die instemden met een uitwasperiode van een week voor aanvang van de behandeling met GLPG1837. Eén patiënt was Kalydeco-naïef. Alle proefpersonen kregen gedurende zeven dagen tweemaal daags 125 mg GLPG1837, direct gevolgd door tweemaal daags 250 mg gedurende zeven dagen en daarna tweemaal daags 500 mg gedurende 14 dagen.
Er werd een statistisch significante dosisafhankelijke afname van de chlorideconcentratie in het zweet waargenomen. Bij de tweemaal daagse dosis van 500 mg nam de chlorideconcentratie in het zweet af van een gemiddelde waarde van 98 mmol/L op uitgangsniveau tot 66 mmol/L (p <0,0001). Voor patiënten bij wie sprake was van overschrijding van de voorspelde streefwaarde veranderde de chlorideconcentratie van een gemiddelde waarde van 94 mmol/L op uitgangsniveau naar 52 mmol/L. Onderstaande figuur toont de veranderingen in de chlorideconcentratie in het zweet bij toenemende, aan de dosis voorafgaande blootstellingen van GLPG1837 in bloedplasma van SAPHIRA 1 bij G551D-patiënten, die voorafgaand aan de GLPG1837-behandeling een uitwasperiode voor Kalydeco hadden ondergaan.
Voor ‘1837 worden alle blootstellingsmetingen verricht voorafgaand aan de dosisescalatie, behalve op dag 22 en 29, waarop geen escalatie plaatsvindt. Op deze dagen wordt de ‘1837-concentratie gemeten voorafgaand aan de inname van de eerste dagelijkse dosis.
25 patiënten volgden voorafgaand aan deze studie een stabiele Kalydeco-behandeling. Bij deze patiënten bedroegen de procentuele voorspelde FEV1-waarden (ppFEV1) gemiddeld 74% (voorafgaand aan de Kalydeco-uitwasperiode). De uitwasperiode van een week leidde tot een gemiddelde afname van de absolute ppFEV1-waarde van 5,4%. Aan het einde van de behandeling met GLPG1837 waren de ppFEV1-waarden terug op het niveau van vóór de Kalydeco-uitwasperiode. Onderstaande figuur illustreert dit herstel van de ppFEV1-waarden na de uitwasperiode en na behandeling met GLPG1837 in SAPHIRA 1:
Over het algemeen werd GLPG1837 in SAPHIRA 1 goed verdragen en waren de waargenomen behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen in hoofdzaak licht of matig van ernst, en kenmerkend voor een populatie van CF-patiënten. Eén patiënt brak de deelname af in verband met een toename van non-cardiaal creatinefosfokinase.
Wij geloven dat SAPHIRA 1 een klinische validatie van onze in vitro-systemen is en dat dit het vertrouwen in onze methode versterkt om een drievoudige combinatietherapie te realiseren.
We zijn in mei 2016 een Fase 1 studie gestart voor een tweede kandidaat potentiator: GLPG2451. De follow-on potentiator GLPG3067 zit op dit moment Fase 1. Het doseringsprofiel van GLPG1837 is tweemaal daags; GLPG2451 kan mogelijk eenmaal daags worden gedoseerd.
We hebben in juni 2016 gemeld dat GLPG2222, de eerste vroeg bindende (C1-)corrector, gunstige veiligheids- en verdraagbaarheidskenmerken vertoonde in Fase 1 studies met gezonde vrijwilligers. GLPG2222 is getest in enkelvoudige oplopende doses tot 800 mg en in meervoudige oplopende doses tot 600 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. Het kandidaatmedicijn werd goed verdragen en er werden voor het bestudeerde dosisbereik geen veiligheidssignalen waargenomen. De opname van GLPG2222 verliep snel en gunstig. De farmacokinetiek van GLPG2222 ondersteunt het toepassen van eenmaal daagse dosering in de verdere ontwikkeling. Wij denken dat GLPG2222 een goede kans maakt geselecteerd te worden voor de eerste drievoudige combinatietherapie in 2017. GLPG2222 zal gedurende het jaar verder klinisch worden onderzocht om inzicht te krijgen in de dosering voor de drievoudige combinatie, onder meer in een in januari 2017 gestarte Fase 2 studie bij Klasse III-patiënten die Kalydeco gebruiken. In februari 2017 zijn we met het doseren van de eerste vrijwilliger met een combinatie van GLPG2222 en GLPG2451 gestart. In 2017 zal een Fase 1 studie naar follow-on C1-corrector GLPG2851 starten.
We zijn in november 2016 een Fase 1 studie gestart voor onze eerste late binding (C2)-corrector GLPG2737, de laatste component die nodig is voor een drievoudige combinatietherapie. Resultaten van die studie worden verwacht in het tweede kwartaal van 2017. We werken momenteel aan de ontwikkeling van follow-on C2-correctoren, waarvoor Fase 1 naar verwachting in 2017 zal worden gestart.