Ons filgotinib-programma voor reuma

Reuma is een chronische auto-immuunziekte waar in de VS en Europa 2,9 miljoen mensen aan lijden waarvan er ca. 1,5 miljoen met biologicals worden behandeld. Reuma wordt gekenmerkt door ontsteking en degeneratie van de gewrichten. Patiënten lijden aan pijn, stijfheid en beperkte mobiliteit als gevolg van een hardnekkige ontsteking van meerdere gewrichten, wat uiteindelijk resulteert in onomkeerbare schade aan het gewrichtskraakbeen en -bot. Volgens GlobalData bedroeg de omzet in reumamedicijnen op de tien grootste zorgmarkten in 2015 $19,5 miljard, waarbij de huidige markt wordt gedomineerd door injecteerbare, biologische geneesmiddelen. Biologicals, grotendeels TNF-therapieën, moeten worden geïnjecteerd en worden vaak na verloop van tijd minder effectief, zodat er nog altijd sprake is van een aanzienlijke onbeantwoorde behoefte ten aanzien van werkzaamheid, veiligheid en gebruiksgemak van bestaande therapieën.

Er zijn inmiddels nieuwe orale geneesmiddelen gericht op JAK-signalering (januskinase) in opkomst voor de behandeling van ontstekingsziekten. JAK-remmers worden echter in verband gebracht met een aantal bijwerkingen, waaronder afwijkingen in de gehaltes aan low-density lipoprotein (LDL), cholesterol, rode bloedcellen en natural-killer cellen (NK-cellen). We hebben in een test met menselijk bloed aangetoond dat filgotinib selectiever is voor JAK1 dan andere ons bekende JAK-remmers die ofwel zijn goedgekeurd voor verkoop of in klinische ontwikkeling zijn. Filgotinib laat een 30-voudige selectiviteit voor JAK1 ten opzichte van JAK2 zien. We denken dat de hoge selectiviteit van filgotinib voor JAK1 ten opzichte van JAK2 en JAK3, mogelijk voor een positief werkzaamheidsprofiel en een beter veiligheidsprofiel zal zorgen.

¹ A Pardanani, et al, Leukemia (2013) 27, 1322-1327

Ons klinische filgotinib-programma voor reuma

Klinische studies hebben tot dusver aangetoond dat filgotinib goed wordt verdragen, met verbetering van de atherogene cholesterol index en afwezigheid van anemie, en een sterke activiteit vertoont bij de behandeling van reuma. Wij geloven bovendien dat filgotinib door de eenmaal daagse orale dosering en het lage risico op interacties met andere medicijnen, voor de patiënt gebruiksvriendelijk kan zijn.

In 2015 hebben we na 24 weken behandeling verslag gedaan van de definitieve resultaten van de klinische Fase 2b studies DARWIN 1 en DARWIN 2, gericht op de bepaling van het dosisbereik. Beide studies waren dubbelblind, placebogecontroleerd gedurende 24 behandelingsweken bij patiënten met matige tot ernstige reuma en een ontoereikende respons op methotrexaat. DARWIN 1 (594 patiënten) betrof de evaluatie van filgotinib als aanvulling op methotrexaat, eenmaal daags en tweemaal daags toegediend in drie dagelijkse dosisniveaus. DARWIN 2 (283 patiënten) betrof de evaluatie van filgotinib als eenmaal daagse monotherapie in drie dosisniveaus. In beide studies zijn de primaire eindpunten bereikt (ACR20). Onderstaande figuur toont de ACR50- en ACR70-scores in week 12 en 24 voor 100 en 200 mg eenmaal daags in zowel DARWIN 1 als DARWIN 2:

Over het algemeen bleek er in DARWIN 1 geen statistisch relevant verschil tussen een- en tweemaal daagse inname. Beide studies lieten een snel intredende activiteit zien, vanaf week één voor ACR- en DAS8-scores (CRP). In DARWIN 1 (200 mg tweemaal daags) en DARWIN 2 (100 mg eenmaal daags) bereikte tot 50% van de patiënten lage ziekteactiviteit of remissie. Met de eenmaal daagse doses (100 mg en 200 mg) werden over het algemeen vergelijkbare activiteitsniveaus bereikt.

In beide studies lieten de veiligheidsgegevens een vergelijkbaar veelbelovendheid profiel zien. In beide studies is in de dosisgroepen inclusief placebo 3,9% van de patiënten om veiligheidsredenen voortijdig met de behandeling gestopt. Patiënten die ernstige behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen meldden (2,5%), waren in DARWIN 1 gelijk verdeeld over de doseringsgroepen, inclusief de placebogroep. Bij zes patiënten werden serieuze infecties vastgesteld, inclusief één overlijden tijdens actieve behandeling in de tweede helft van de studie. De Data Safety Monitoring Board zag daarin geen reden om de studie te onderbreken of stop te zetten. Er werden geen opportunistische infecties gerapporteerd. Evenredig verdeeld over de placebo- en filgotinibgroepen kwam bij vijf patiënten herpes zoster voor. In DARWIN 2 was sprake van een hoger percentage van voortijdige beëindiging vanwege veiligheid voor placebo (5,6%) gedurende de eerste 12 weken van de studie vergeleken met patiënten die tot aan week 24 met filgotinib werden behandeld (2,5%). De incidentie van ernstige en niet-ernstige behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen was vergelijkbaar, evenredig verdeeld over de doseringsgroepen inclusief placebo. Een hoger percentage van infecties werd geobserveerd in filgotinib (19% in 24 weken) vergeleken met placebo (10% tot aan 12 weken), met gelimiteerde serieuze infecties (1,4% van filgotinib-patiënten). In DARWIN 2 was geen sprake van maligniteiten, tuberculose, ernstig hartfalen, opportunistische infecties of overlijden.

Op basis van preklinische resultaten mochten mannelijke proefpersonen in DARWIN 1 en 2 in de VS van de FDA geen hogere dosis dan 100 mg gebruiken. In DARWIN 1 en 2 buiten de VS werden derhalve mannelijke geslachtshormonen gemonitord bij mannelijke patiënten die de dosering van 200 mg kregen. In geen van beide studies werden klinisch significante veranderingen in, noch stopzettingen omwille van, bloedconcentraties van mannelijke geslachtshormonen vastgesteld.

Overeenkomstig de eigenschappen van een selectieve JAK1-remmer leidde behandeling met filgotinib tot een stijging van hemoglobine (DARWIN 1 tot 0,5 g/dl, of een stijging van 4% ten opzichte van de beginwaarde; DARWIN 2 tot 0,4 g/dL, of een stijging van 3,6% ten opzichte van de beginwaarde). In DARWIN 1 namen alle lipidefracties, inclusief HDL en LDL, toe, waarbij HDL het sterkst toenam. In DARWIN 2 was sprake van vergelijkbare toenames van LDL en HDL. Neutrofielwaarden bleven stabiel na een eerste daling tot rond het midden van het normale bereik in week vier. In geen van beide studies had de behandeling met filgotinib enig effect op lymfocyten of leverenzymen.

De verbetering van de hemoglobineconcentratie door filgotinib waarvan in DARWIN 1 en 2 sprake was, is mogelijk een onderscheidend kenmerk ten opzichte van andere JAK-remmers in reumastudies:

NB: gegevens vanuit afzonderlijke, niet door de onderneming uitgevoerde RA-onderzoeken. filgotinib – Westhovens et al, en Kavanaugh et al, ARD 2016; baricitinib – Dougados et al, Annrheumdis 2016, RA-BUILD; tofacitinib – inlichtingsdocument mei 2012 van FDA AdComm; upadacitinib – Genovese et al A&R 2016 BALANCE 2.

Het feit dat filgotinib in DARWIN 1 en 2 geen effect had op het gehalte aan NK-cellen, is mogelijk een onderscheidend kenmerk ten opzichte van andere JAK-remmers in reumastudies:

NB: gegevens vanuit afzonderlijke, niet door de onderneming uitgevoerde RA-onderzoeken. filgotinib – Westhovens et al, and Kavanaugh et al, ARD 2016; baricitinib – *Dougados et al, Annrheumdis 2016, RA-BUILD en Tanaka EULAR 2016 samenvatting RA-BEAM; tofacitinib – Van Vollenhoven samenvatting 2013, ** mediaan CFB in W6; upadacitinib – Genovese et al A&R 2016 BALANCE 2.

Van de deelnemers aan de DARWIN 1 of DARWIN 2 studie heeft 98% van de in aanmerking komende patiënten gekozen voor deelname aan de DARWIN 3 vervolgstudie. DARWIN 3 is een op veiligheid en werkzaamheid gerichte multicenter, open-label, langlopende vervolgstudie met patiënten die ofwel DARWIN 1 ofwel DARWIN 2 hebben afgerond. Alle patiënten zijn de studie begonnen op dezelfde dosis – ofwel eenmaal daags 200 mg of tweemaal daags 100 mg (behalve mannen in de Amerikaanse centra van de studie, zij krijgen een maximale dosis van 100 mg per dag) – afhankelijk van het innameschema tijdens de voorgaande studie. DARWIN 1-patiënten blijven een combinatie gebruiken van filgotinib en MTX.

FINCH Fase 3 programma met filgotinib voor reuma

In augustus 2016 is onze samenwerkingspartner Gilead gestart met het wereldwijde Fase 3 programma FINCH, gericht op de werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daagse doses filgotinib van 100 mg en 200 mg bij patiëntpopulaties met reuma, uiteenlopend van patiënten in een vroeg stadium tot patiënten die met biologicals zijn behandeld.

FINCH 1 is een 52 weken durende, gerandomiseerde, placebo- en adalimumab-gecontroleerde studie in combinatie met methotrexaat (MTX) bij naar verwachting 1.650 patiënten die onvoldoende reageren op MTX. Het primaire eindpunt is ACR20 in week 12. De studie omvat tevens een radiografieonderzoek in week 24 en 52.

FINCH 2 is een 24 weken durende, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met naar verwachting 423 patiënten die worden behandeld met conventionele ziektemodificerende antireumatica (cDMARD) die onvoldoende reageren op behandeling met biologicals. Het primaire eindpunt is ACR20 in week 12.

FINCH 3 is een 52 weken durende gerandomiseerde studie, bij naar verwachting 1.200 niet eerder met MTX behandelde patiënten, naar filgotinib in combinatie met MTX en naar filgotinib als monotherapie. Het primaire eindpunt is ACR20 in week 24. Er wordt ook radiografisch onderzoek verricht om de progressie te bepalen.

Gilead zal gelijktijdig met alle Fase 3 programma’s met filgotinib een speciale studie uitvoeren naar de veiligheid bij mannen. Deze studie zal patienten met reuma, de ziekte van Crohn en CU insluiten.