Galapagos’ onderzoek naar inflammatoire darmziektes

Galapagos is actief op het gebied van inflammatoire darmziektes: filgotinib in de ziekte van Crohn, waarvan de eerste Fase 2 studieresultaten in 2015 verwacht worden, en GLPG1205, dat inwerkt op een nieuwe target in colitis ulcerosa, momenteel in een Fase 2 studie. Inflammatoire darmziektes zijn een groep ontstekingsziektes in de darmen waartoe de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa behoren.

De ziekte van Crohn en beperkingen in huidige behandelingen

De ziekte van Crohn is een inflammatoire darmziekte die chronische ontsteking in de ingewanden veroorzaakt met afwisselende fases van opflakkeringen en remissie. De ziekte van Crohn komt voor in ongeveer 44 tot 201 mensen per 100.000 in Noord Amerika en tussen de 37,5 en 238 mensen per 100.000 in Europa, volgens een GlobalData PharmaPoint rapport uit januari 2014. De aandoening komt iets meer voor bij vrouwen, met een piek in de leeftijdsgroep tussen de 20 en 40 jaar. De oorzaak van de ziekte van Crohn is onbekend, maar het vermoeden bestaat dat de ziekte wordt veroorzaakt door een abnormale reactie van het immuunsysteem op normale darmbacteriën.

De ziekte kenmerkt zich door een ontsteking die elk deel van de ingewanden tussen de mond en de anus kan treffen maar die zich meestal manifesteert in de dunne darm en proximale colon waar het een breed scala aan symptomen veroorzaakt zoals bloedarmoede, pijn, diarree, overgeven en gewichtsverlies. De karakteristieke ontstekingsreactie van de ziekte van Crohn is ontsteking van de darmwand, vaak geassocieerd met granuloomvorming, welke op termijn een toenemende schade kan veroorzaken.

De behandeling van de ziekte van Crohn zal afhangen van de ernst van de aandoening. Het belangrijkste doel van de behandeling is het stoppen van de ontsteking in de ingewanden, het voorkomen van opflakkeringen en de remissie van de ziekte in stand te houden. Terwijl milde en beperkte symptomen op anti-diarree medicijnen, antibiotica en andere ontstekingsremmers reageren, worden zwaardere symptomen meestal behandeld met anti-TNF middelen. Anti-TNF middelen werken echter niet bij alle patiënten en bij de patiënten die er wel op reageren, verliezen zij mogelijk hun werking na een bepaalde tijd als gevolg van terugval. Anti-TNF middelen laten ook bijwerkingen zien die worden veroorzaakt door het langdurig onderdrukken van het immuunsysteem, inclusief een toename van het aantal infecties. In tegenstelling tot in reuma, zijn er weinig biologische producten goedgekeurd in de ziekte van Crohn, waardoor behandelaars minder keuze in beschikbare behandelingen hebben. Op dit moment zijn er geen orale therapieën goedgekeurd voor de ziekte van Crohn.

De markt voor therapieën tegen de ziekte van Crohn in de 10 grootste gezondheidszorgmarkten was ongeveer $3,2 miljard in 2012 en wordt geschat op te lopen tot meer dan $4,1 miljard in 2022, gedreven door het gebruik van anti-TNF middelen. Dit op basis van een rapport van GlobalData PharmaPoint uit januari 2014.

Het potentieel van JAK remmers voor de behandeling van de ziekte van Crohn

Zoals ook in reuma, wordt de ontregeling van de JAK-STAT signalering geassocieerd met de ziekte van Crohn. Op vergelijkbare manier kunnen medicijnen met een hoge selectiviteit voor JAK1 en beperkte selectiviteit van JAK 2 en JAK3 aantrekkelijke kandidaten zijn voor ontwikkeling in de ziekte van Crohn. Door remming van JAK1 en niet JAK2 kunnen ongewenste bijwerkingen zoals bloedarmoede worden voorkomen. De complicaties die optreden bij bloedarmoede zijn in het bijzonder van belang voor patiënten met inflammatoire darmziektes die in veel gevallen lijden aan fecaal bloedverlies. Er blijft in de ziekte van Crohn een grote behoefte bestaan aan een zeer selectieve, orale JAK1 remmer die de werkzaamheidsvoordelen van een hoge selectiviteit voor JAK1 combineert met een beter veiligheidsprofiel, als gevolg van een lagere selectiviteit voor JAK2 en JAK3.

Filgotinib is op dit moment in Fase 2 klinische ontwikkeling voor de ziekte van Crohn en heeft positieve activiteit laten zien in preklinische modellen voor inflammatoire darmziektes. Galapagos verwacht in 2015 de werving van patiënten voor FITZROY, onze Fase 2 klinische studie met filgotinib in de ziekte van Crohn, af te ronden. Galapagos verwacht de eerste resultaten van de 10 weken behandeling in de Crohn studie in de tweede helft van 2015, gevolgd door de 20 weken behandeling data in het eerste kwartaal van 2016. Filgotinib wordt ontwikkeld onder een exclusieve samenwerkingsovereenkomst met AbbVie. Galapagos verwacht een licentiebeslissing door AbbVie in de tweede helft van 2015.

Colitis ulcerosa en beperkingen in huidige behandelingen

Colitis ulcerosa is een inflammatoire darmziekte die een chronische ontsteking van het slijmvlies van de dikke darm en rectum veroorzaakt. In tegenstelling tot de ziekte van Crohn, veroorzaakt colitis ulcerosa alleen ontstekingsbeschadigingen in de dikke darm en het rectum. De ziekte wordt vaak zichtbaar in jong volwassenen. In patiënten met matige tot zware colitis ulcerosa zijn de symptomen onder andere bloedige ontlasting, bloedarmoede, pijn, koorts en gewichtsverlies.

Hoewel de introductie van anti-TNF biologische middelen een verbetering tot stand heeft gebracht bij sommige patiënten, is de ziekte slechts bij 33% tot remissie gebracht, en veel patiënten verliezen hun respons op de behandeling in de loop der tijd. De medische behoefte aan verbeterde werkzaamheid blijft hoog en zou kunnen worden bereikt door een nieuw werkingsmechanisme.

Het uiteindelijke doel in de behandeling van colitis ulcerosa is het natuurlijke verloop van de ziekte te veranderen door het vertragen of stoppen van de progressie, waardoor chirurgische ingrepen of hospitalisatie worden vermeden. De huidige standaardbehandeling voor lichte tot matige colitis ulcerosa is 5-aminosalicylaten, of 5-ASA, oraal of rectaal gedoseerd. Deze geneesmiddelen verminderen de ontsteking in het slijmvlies van de darmen. Voor patiënten die niet op 5-ASA reageren zijn er andere behandelingen zoals corticosteroïden, immuno-modulatoren, biologische therapieën, zoals anti-TNF middelen, en cyclosporine. Chirurgische tussenkomst kan nodig zijn voor patiënten die ook niet op deze middelen reageren. De wereldwijde markt voor colitis ulcerosa therapieën was ongeveer $4,2 miljard in 2012 en zal naar schatting oplopen tot $6,7 miljard in 2022, voornamelijk als gevolg van het gebruik van biologische therapieën, volgens een GlobalData PharmaPoint rapport van september 2014.

De afgelopen tien jaar hebben de veranderingen in behandelingsstrategieën voor colitis ulcerosa, gedreven door de ontwikkeling van geneesmiddelen en de toevoeging van gerichte biologische therapieën, sterke verbeteringen voor de patiënten opgeleverd. Hoewel gebruik van anti-TNF middelen de behandeling van patiënten drastisch veranderd heeft, zal slechts een derde of minder van de patiënten hiermee tot langdurige remissie worden gebracht, en veel van die patiënten reageren uiteindelijk niet meer. Bovendien hebben anti-TNF middelen bijwerkingen waaronder verhoogde kans op infecties. Als zodanig is de medische nood voor deze patiënten nog steeds significant gebleven.

Klinisch programma van Galapagos voor GLPG1205 in colitis ulcerosa

GLPG1205 is een selectieve remmer van GPR84, een nieuw target voor inflammatoire aandoeningen. GPR84 is een eiwit betrokken bij de regulatie van macrofagen, monocyten en neutrofielen in het menselijk immuunsysteem. GPR84 is overmatig aanwezig in patiënten met inflammatie. GPR84 antagonisten zoals GLPG1205 vormen een nieuwe werkwijze voor de behandeling van ontstekingsziekten. GLPG1205 is gericht op ziekten geassocieerd met up-regulatie van GPR84 op inflammatoire leukocyten, zoals inflammatoire darmziektes en neuro-inflammatoire ziekten, zoals multiple sclerose, door eenmaal daagse orale dosering. Galapagos heeft GPR84 met haar eigen target discovery technologieplatform ontdekt en heeft in een preklinisch darmontsteking model laten zien dat GLPG1205 de progressie van colitis ulcerosa remt. GLPG1205 is volledig eigendom van Galapagos, waardoor ook het recht om dit programma te ontwikkelen en te commercialiseren volledig aan Galapagos behoort.

Galapagos is met ORIGIN gestart: een Fase 2a klinische studie van behandeling met GLPG1205 in 60 patiënten voor 12 weken in colitis ulcerosa. ORIGIN is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, verkennende Proof-of-Concept studie van de behandeling van patiënten met matige tot ernstige colitis ulcerosa, in twee parallelle groepen gedurende 12 weken behandeling. De eerste patiënten kregen een behandeling in het begin van 2015.