Galapagos programma’s in taaislijmziekte

Grote behoefte aan medicijnen voor taaislijmziekte

Taaislijmziekte is een ziektegebied met een grote behoefte aan medicijnen, waarvoor Galapagos een drievoudige combinatietherapie ontwikkelt.

Taaislijmziekte is een zeldzame, levensbedreigende, genetische ziekte waaraan wereldwijd ongeveer 80.000 patiënten lijden. Het is een chronische ziekte die voornamelijk de longen en het spijsverteringsstelsel aantast. Patiënten met taaislijmziekte hebben een ernstig verminderde kwaliteit van leven en een gemiddeld gehalveerde levensduur vergeleken met die van de gemiddelde bevolking. De gemiddelde leeftijd van overlijden is 37 jaar. Momenteel is er geen remedie voor deze ziekte. Patiënten ondergaan een levenslange behandeling met meerdere dagelijkse medicaties, frequente hospitalisaties en uiteindelijk longtransplantatie. Deze symptomatische behandelingen zijn levensverlengend maar niet curatief. In de Verenigde Staten kost een gemiddelde behandeling van één patiënt ongeveer $50.000 per jaar, of $1.350.000 gedurende zijn of haar leven. Daarbovenop komen nog aanzienlijke extra kosten voor frequente hospitalisaties. Kalydeco, de enige goedgekeurde therapie voor een onderliggende oorzaak van taaislijmziekte, voegt ongeveer $300.000 toe aan additionele kosten per patiënt per jaar.

Taaislijmziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen coderend voor het CFTR-eiwit, wat resulteert in abnormaal transport van chloride over het celmembraan. Het chloride transport is vereist voor een effectieve hydratatie van de epitheliale oppervlakken in vele organen van het lichaam. Een normaal CFTR kanaal zorgt voor de uitscheiding van chloride-ionen. Een gemuteerd CFTR kanaal heeft geen chloride transport, waardoor kleverig slijm ophoopt op de buitenkant van de cel. CFTR dysfunctie veroorzaakt dehydratatie van de epitheliale oppervlakken waardoor weefsels aangetast worden en leidt tot ziekte van de longen, slechte absorptie in het darmkanaal en alvleesklier insufficiëntie.

Personen die twee kopieën van hetzelfde defect in het CFTR-gen dragen (homozygoten genoemd) lijden normaliter aan taaislijmziekte en vertonen symptomen. Personen die één kopie van een defect CFTR-gen dragen en een gezond CFTR-gen op het tweede allel zijn dragers van de ziekte. Dragers lijden niet aan taaislijmziekte en vertonen geen symptomen. Individuen die één kopie elk van twee verschillende defectieve CF genen worden heterozygoten genoemd. Zij hebben normaliter taaislijmziekte en vertonen symptomen. Tegenwoordig wordt de ziekte snel vastgesteld door het screenen van pasgeborenen en ongeveer 92% van de gediagnosticeerde patiënten worden tevens gegenotypeerd. Er zijn meer dan 1.900 bekende mutaties in het CFTR-gen. Mutaties in het CFTR-gen kunnen worden ingedeeld in zes klassen gebaseerd op de wijze waarop ze de synthese, vouwing, transport en functie van CFTR verstoren, zoals beschreven in de onderstaande tabel.

CF mutaties

De twee meest voorkomende mutaties in het CFTR-gen zijn die van Klasse II en Klasse III, inclusief respectievelijk de F508del mutatie en de G551D mutatie. In geval van patiënten met een Klasse II mutatie is onvoldoende CFTR in staat om het membraan te bereiken. Ongeveer 50% van de patiënten met een Klasse II mutatie hebben de F508del mutatie op beide allelen, de zogenaamde homozygoten. Voor klinische studies vormen deze patiënten een homogene groep. De overige 50% van de patiënten zijn heterozygoten die de F508del mutatie slechts op één allel dragen en een andere mutatie dragen op het tweede allel. In die gevallen heeft deze andere mutatie ook een impact op de correcte functie van CFTR. Omdat deze groep minder homogeen is, zijn klinische testen moeilijker gebleken. De F508del mutatie wordt soms een “processing“ mutatie genoemd, omdat het resulteert in een defect in het CFTR-eiwit waarbij het CFTR-eiwit niet in staat is om in voldoende hoeveelheden het oppervlak van cellen te bereiken. De G551D mutatie, een Klasse III mutatie, wordt soms een ”gating” mutatie genoemd, omdat het in een defect CFTR-eiwit resulteert dat wel het cel oppervlak bereikt, maar niet in staat is tot actief transport van chloride-ionen over de celmembraan. De meeste therapeutische benaderingen in ontwikkeling voor taaislijmziekte richten zich op de defecten veroorzaakt door één of beide van deze mutaties. Gezien de prevalentie van de F508del mutatie, zou een therapie die het effect van de F508del mutatie corrigeert, behalve voor patiënten van Klasse II mutaties, ook gebruikt kunnen worden voor combinatie therapie in heterozygote patiënten met Klasse I en Klasse III mutaties.

Het potentieel van de CFTR Modulators (Potentiators en Correctoren) voor de behandeling van taaislijmziekte

Er is geen genezing voor taaislijmziekte en tot op heden zijn, op één na, alle goedgekeurde therapieën ontworpen om de symptomen te behandelen en niet de onderliggende oorzaak van de ziekte. De markt voor taaislijmziekte therapieën in de zes belangrijkste markten in de gezondheidszorg was meer dan $1 miljard dollar in 2012 en zou $5 miljard dollar in 2018 kunnen overschrijden, volgens een GlobalData Opportunity Analyzer rapport uit juli 2014. Deze marktgroei zou voornamelijk bepaald gaan worden door de introductie van behandelingen die de oorzaken van de ziekte aanpakken. Om de symptomen van de ziekte, zoals taaislijmziekte-geassocieerde ondervoeding, diabetes, longaandoeningen en systemische ontsteking te behandelen is een uitgebreide combinatie van specifieke therapieën vereist. Om echter de oorzaak van de ziekte aan te pakken, ligt de primaire focus op een klasse van geneesmiddelen bekend als CFTR modulatoren.

Kalydeco, door Vertex op de markt gebracht, is momenteel de enige goedgekeurde therapie die de onderliggende oorzaak van taaislijmziekte aanpakt. Kalydeco is een oraal toegediende CFTR potentiator voor de behandeling van patiënten van twee jaar en ouder met taaislijmziekte veroorzaakt door de Klasse III (G551D) “gating” mutatie in het CFTR-gen. Kalydeco is ontworpen om de CFTR-eiwit kanalen op het celoppervlak langer open te houden om de stroming van zout en water in en uit de cel te verhogen. Deze behandeling blijft echter beperkt tot de subgroep van patiënten met Klasse III en andere “gating” mutaties van het CFTR-gen. Klasse III mutaties treden slechts op in een klein percentage patiënten met taaislijmziekte (3%).

Daarentegen treft de Klasse II F508del mutatie bijna 90% van patiënten met taaislijmziekte. Bij deze patiënten geraakt het CFTR-eiwit niet tot aan het celoppervlak waardoor er geen uitwisseling van chloride ionen kan optreden. Dit kan niet worden opgelost door geneesmiddelen zoals Kalydeco (die alleen functioneren als CFTR reeds aanwezig in het celmembraan). Kleine molecule corrector benaderingen zijn gericht op het verbeteren van dysfunctioneel Klasse II CFTR-eiwit transport naar het celmembraan. Andere bedrijven die momenteel ook actief kleine moleculen correctoren aan het ontwikkelen zijn, zijn Vertex, Pfizer, Flatley Laboratories, Genzyme, Targeted Genetics en Bayer. Tot dusver zijn er geen goedgekeurde corrector moleculen op de markt.

De Klasse I mutaties zijn aanwezig bij ongeveer 7% van patiënten met taaislijmziekte. Deze mutatie zorgt voor de vorming van een partieel CFTR-eiwit en dit leidt tot een volledig verlies van CFTR functie. Tot op heden zijn er geen goedgekeurde moleculen op de markt die de onderliggende oorzaak van deze mutatie behandelen.

Lumacaftor (VX-809), dat wordt ontwikkeld door Vertex, is een kleine molecuul corrector die in combinatie met Kalydeco voor activiteit getest wordt in patiënten met twee exemplaren (homozygoot) van de Klasse II (F508del) mutatie in het CFTR-gen. In juni 2014 maakte Vertex bekend dat de twee Fase 3 klinische onderzoeken uitgevoerd met een lumacaftor/ Kalydeco combinatie in patiënten homozygoot voor de Klasse II (F508del) mutatie, een statistisch significante verbetering gaven in het primaire eindpunt van verbeterde longfunctie, in vergelijk met placebo. Eveneens werd een statistisch significante vermindering in pulmonale exacerbaties in de samengevoegde analyse van beide studies aangetoond. Andere tekenen van klinische verbetering waren ofwel beperkt of niet statistisch significant verschillend wanneer vergeleken met placebo.

Ondanks de goedkeuring van Kalydeco en de verwachte goedkeuring van Kalydeco / lumacaftor combinaties, is er behoefte aan betere therapieën die tot een verbeterde longfunctie leiden. Hoewel veel pediatrische patiënten een normale longfunctie hebben bij de diagnose, zijn artsen algemeen van mening dat het vroeg starten van behandelingen voordelen voor de patiënt kan hebben door het vertragen van de achteruitgang van de longfunctie.

Galapagos meent dat herstel van de CFTR-functie in cellulaire modellen voorspellend is voor klinische uitkomsten. Resultaten van Vertex in patiënten en cellulaire studie gegevens hebben een sterke correlatie aangetoond, zoals weerspiegeld in het onderstaande schema.

F508del – Homozygoot voor F508del

In het geval van patiënten met de F508del mutatie, resulteerde de behandeling met de Kalydeco / lumacaftor combinatie in een herstel tot ongeveer 20% van de normale, of gezonde, CFTR. De klinische resultaten uit de Fase 3 studie van Vertex laten zien dat 46% van de patiënten het primaire eindpunt van FEV1 groter dan of gelijk met 5% gehaald hebben. “Forced Expiratory volume” (FEV1) niveaus zijn een meting van de hoeveelheid lucht die hard kan worden uitgeblazen in één seconde na volledige inhalatie.

G551D – Heterozygoot G551D met F508del

Zoals hierboven weergegeven, resulteert de toediening van Kalydeco aan cellen van patiënten met een G551D mutatie, tot een herstel van ongeveer 30% van gezond CFTR. De klinische resultaten weergegeven in de Fase 3 studie van Kalydeco van Vertex laten zien dat 75% van de patiënten een verbetering van FEV1 groter dan of gelijk met 5% vertoonden.

Galapagos is van mening dat deze studies aantonen dat cellulaire modellen gebruikt kunnen worden om nieuwe moleculen te ontdekken en te selecteren die de onderliggende defecten van Klasse II en Klasse III mutaties aanpakken en in combinatie kunnen leiden tot een herstel van het defecte kanaal tot meer dan 50% van het gezond CFTR niveau. Deze 50% is een verwachte drempelwaarde die waarschijnlijk moet worden bereikt om volledige remissie van de ziekte te bereiken.

Programma’s van Galapagos in taaislijmziekte

Galapagos heeft een exclusieve samenwerkingsovereenkomst met AbbVie om nieuwe taaislijmziekte modulatoren te ontdekken, te ontwikkelen en te commercialiseren. AbbVie en Galapagos werken samen en dragen zowel technologieën als middelen bij om de ontwikkeling en commercialisering van orale geneesmiddelen te realiseren voor de behandeling van de belangrijkste CFTR mutaties, inclusief Klasse II en III, van taaislijmziekte.

Galapagos’ taaislijmziekte moleculen zouden het potentieel kunnen hebben om belangrijk voordelen te bieden ten opzichte van de huidige goedgekeurde en in ontwikkeling zijnde therapieën:

• ziekte modificerende activiteit op Klasse II/III mutaties
• herstel van meer dan 50% van de CFTR activiteit, belangrijk voor het bereiken van overtuigende klinische werkzaamheid
• betere risico / baten in vergelijking met huidige standaard van zorg
• kleine moleculen voor orale toediening
• voldoende veiligheid voor chronisch gebruik, waaronder pediatrische toepassing
• geen nadelige interacties met andere geneesmiddelen vaak gebruikt door taaislijmziekte patiënten, waaronder antibiotica en ontstekingsremmers
• werkzaam in homo- en heterozygote patiënten

Galapagos kan zich mogelijk goed positioneren in taaislijmziekte wegens de volgende aspecten:

• breed portfolio aan taaislijmziekte modulatoren, waaronder chemisch diverse molecuulseries met meervoudige binding modi om CFTR te moduleren
• unieke assay cascade, met inbegrip van primaire cellen van patiënten, voor de screening van kandidaat-geneesmiddelen die het CFTR-eiwit moduleren
• ervaring sinds 2008 met het werken met uitgebreid discovery platform waarin zeer relevante ziekte assays op basis van cellen van patiënten met taaislijmziekte vervat zijn
• samenwerkingsverband met AbbVie, die een expert is in combinatietherapieën en toegewijd aan het gebied van taaislijmziekte

Galapagos’ nieuwe modulator combinaties voor de behandeling van CF

Galapagos ontwikkelt nieuwe orale corrector-potentiator combinaties voor de behandeling van patiënten met de Klasse II F508del mutatie, gericht op zowel homozygote als heterozygote patiënten. Het doel is om meerdere correctoren en meerdere potentiators te ontwikkelen voor patiënten met deze mutatie, en Galapagos heeft succesvol meerdere kandidaten in elk van de aandachtsgebieden weten te identificeren.

Therapieën die de CFTR-functie herstellen door middel van een combinatie van correctoren en potentiators verbeteren de hydratatie van het long oppervlak en leiden tot een herstel van de mucus verwijdering. Galapagos werkt aan het verbeteren van het percentage gezond CFTR tot meer dan 50%. Een potentiator / corrector combinatie die tot meer dan 50% gezonde functie CFTR kan herstellen zou een substantieel effect op de levenskwaliteit van Klasse II mutatie patiënten kunnen hebben en zou tot remissie van de ziekte kunnen leiden.

Galapagos heeft meerdere chemische reeksen van nieuwe corrector moleculen geïdentificeerd die in combinatie met de nieuwe potentiator GLPG1837 het herstel van defect F508del CFTR verbeteren. Gebaseerd op preklinische gegevens kan de potentiator GLPG1837 mogelijk een superieure werkzaamheid en veiligheidsprofiel laten zien in vergelijking met Kalydeco in Klasse III patiënten. Deze voordelen zijn ook van belang voor de potentiator component van superieure combinatietherapieën voor Klasse II patiënten. Zoals in de figuur hieronder aangegeven komt in preklinische testen Galapagos’ drievoudige combinatietherapie van GLPG1837 met corrector kandidaat GLPG2222 en andere moleculen uit onze corrector reeksen, tot een 60% herstel van gezond CFTR-functie, terwijl de Kalydeco / lumacaftor combinatie in dezelfde test maar een 20% herstel van gezond CFTR activiteit laat zien. Bovendien zou Galapagos’ drievoudige combinatietherapie mogelijkerwijs gecombineerd kunnen worden met antibiotica en andere geneesmiddelen die vaak aan taaislijmziekte patiënten worden voorgeschreven. Deze moleculen bezitten immers het potentieel om geen “drug-drug” interactie te vertonen, hetgeen belangrijk is voor taaislijmziekte patiënten omdat zij vaak meerdere medicaties zoals antibiotica gebruiken.

Het onderstaande schema toont een preklinische evaluatie van Klasse II homozygote primaire cellen.

Galapagos eigen preklinische evaluatie van verschillende moleculen in longcellen van patiënten met Klasse II mutatie

Combinatie van lumacaftor / Kalydeco leidt tot een herstel van defect CFTR tot ongeveer gemiddeld 20% van gezond CFTR-functie in deze test (links weergegeven). De overige balken geven combinaties weer van de potentiator GLPG1837 met lumacaftor, met GLPG2222, met een andere corrector kandidaat, of de combinatie van GLPG2222 en de andere corrector kandidaat, dit allemaal getest in dezelfde studie gebruik makend van dezelfde patiënt cellen. Deze moleculen kunnen een klinisch verschil voor heterozygote Klasse II patiënten betekenen. Gebaseerd op deze preklinische gegevens laat potentiator GLPG1837 in combinatie met GLPG2222 en andere moleculen van de C2 corrector series een herstel van 60% van de normale functie zien, zoals weergegeven in bovenstaande grafiek.