Het potentieel van JAK remmers
De familie van JAK eiwitten bestaat uit vier tyrosine kinases, JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2. Deze zijn betrokken bij de signaaltransductie van cytokinen en groeifactoren die onder andere normale hematopoëse (of het aanmaken van bloedcellen), ontsteking en het immuunsysteem reguleert. Ontregeling van de JAK-gemedieerde signaaltransductie van ontstekingsmediatoren zoals cytokinen is geassocieerd met een aantal ziekten, waaronder reuma, psoriasis en andere chronische ontstekingsziekten.
Een groeiende hoeveelheid klinische gegevens suggereren dat de mate van selectiviteit van een potentieel nieuw geneesmiddel ten aanzien van de verschillende JAK eiwitten sterk samenhangt met het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van het potentieel geneesmiddel. Van JAK1 is bijvoorbeeld bekend dat het met andere JAKs verantwoordelijk is voor de signaaltransductie van pro-inflammatoire cytokines, wat leidt tot ontsteking in bepaalde menselijke weefsels. Daarom wordt aangenomen dat de remming van JAK1 therapeutische mogelijkheden biedt ter behandeling van een scala van ontstekingsziekten en andere ziekten veroorzaakt door JAK-gemedieerde signaaltransductie. Remming van de andere drie tyrosine kinases uit de JAK familie (JAK2, JAK3 en TYK2) is mogelijk niet noodzakelijk voor een anti-inflammatoire werking. Hun remming zou daarentegen kunnen bijdragen tot bijwerkingen. Zo is bekend dat remming van JAK2 gepaard kan gaan met bloedarmoede, terwijl remming van JAK3 leidt tot immunosuppressie. Bij niet-selectieve JAK remmers is tevens waargenomen dat ze LDL cholesterol verhogen. Daarom veronderstellen wij dat het gewenste werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van een JAK-remmer rechtstreeks in verband kan worden gebracht met de selectiviteit van het product.
In november 2012 werd het geneesmiddel Xeljanz®1Xeljanz is een geregistreerd handelsmerk van een commercieel product van Pfizer voor de behandeling van reuma. door de Amerikaanse autoriteit FDA goedgekeurd voor commerciële verkoop als eerste en tot op heden enige goedgekeurde JAK remmer voor de behandeling van reuma. Xeljanz is goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met reuma die een ontoereikende klinische respons hebben gehad op, of die intolerant zijn, voor MTX. Xeljanz is een klein molecuul geschikt voor orale toediening en heeft een sterke bindingsaffiniteit voor JAK3 en JAK1 en een zwakkere affiniteit voor JAK2. De veiligheid en effectiviteit van Xeljanz werden geëvalueerd in zeven klinische studies bij volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve reuma. In alle studies ondervonden patiënten behandeld met Xeljanz een verbetering van de klinische respons en fysiek functioneren vergeleken met patiënten behandeld met placebo. Echter, het gebruik van Xeljanz werd in verband gebracht met een reeks van bijwerkingen, waaronder bloedarmoede (verminderd hemoglobinegehalte) en verhogingen van zowel de hoeveelheden lever enzymen als cholesterolen in het bloed. Bijvoorbeeld, in gecontroleerde klinische studies met Xeljanz, werden dosisafhankelijke verhogingen in lipide parameters (totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden) waargenomen binnen de maand na de start van de behandeling. In de Xeljanz 5 mg tweemaal daags cohorte van de studie, de goedgekeurde dosering in de Verenigde Staten werd een 15% toename in LDL-cholesterol vastgesteld. Onder andere hierdoor menen wij dat er nog steeds een grote behoefte bestaat aan nieuwe oraal toegediende geneesmiddelen ter behandeling van reuma en andere inflammatoire ziekten die een gunstiger bijwerkingen profiel hebben.