Risico’s gerelateerd aan productontwikkeling, goedkeuring van de bevoegde gezondheidsinstanties en commercialisatie

We hanteren adequate standaard werkprocedures voor het waarborgen van de integriteit en de beveiliging van onze activiteiten en resultaten op gebied van onderzoek en ontwikkeling, en van de optimale aanwending van onze R&D budgetten. De vooruitgang van de belangrijkste onderzoeks- en ontwikkelingsprogramma’s wordt continu opgevolgd door het Directiecomité. Ze worden minstens één keer per kwartaal besproken met de Raad van Bestuur, en Bestuurders die over expertise beschikken in klinische en wetenschappelijke aangelegenheden wonen af en toe vergaderingen bij met wetenschappelijk personeel om deze programma’s te bespreken en te evalueren. Desalniettemin, als gevolg onze beperkte middelen en toegang tot kapitaal, hebben we in het verleden besloten, en zullen we opnieuw gelijkaardige beslissingen moeten nemen, om de ontwikkeling van bepaalde kandidaatproducten voorrang te geven. Deze beslissingen kunnen onjuist blijken te zijn en kunnen een negatieve invloed hebben op onze activiteiten.

Wij zijn sterk afhankelijk van het succes van ons kandidaat-product filgotinib en onze andere kandidaatproducten. De mogelijkheid bestaat dat we niet succesvol zullen zijn in onze inspanningen om ons innovatief eigen target discovery platform te gebruiken of uit te breiden om onze pijplijn met diverse kandidaatproducten verder uit te bouwen.

We zijn voor onze bedrijfsactiviteiten en voor ons toekomstig succes vooral afhankelijk van onze capaciteit om ons kandidaat-product filgotinib en onze andere kandidaatproducten succesvol te ontwikkelen, er goedkeuring voor te verkrijgen, en vervolgens de producten met succes te commercialiseren. We kunnen geen kandidaatproducten op de markt brengen vooraleer het goedkeuring heeft ontvangen van de toezichthouder FDA, de EMA of andere vergelijkbare overheidsinstanties. Het is mogelijk dat we deze goedkeuring nooit verkrijgen voor onze kandidaatproducten. We kunnen geen enkele garantie bieden dat de klinische proeven voor filgotinib of voor onze andere kandidaatproducten (tijdig) zullen worden afgerond. We hebben nog nooit een Fase 3 klinische proef afgerond of een NDA-aanvraag bij de FDA ingediend. Als filgotinib of eventuele andere toekomstige kandidaatproducten niet worden goedgekeurd en gecommercialiseerd, zullen we niet in staat zijn om opbrengsten met die kandidaatproducten te genereren.

De wettelijke goedkeuringsprocessen van de FDA, de EMA en andere vergelijkbare overheidsinstanties zijn lang, tijdrovend en inherent onvoorspelbaar, en als we uiteindelijk niet in staat zijn om goedkeuring voor onze kandidaatproducten te verkrijgen, zal dit onze activiteiten aanzienlijk schaden.

Klinische proeven zijn duur en kunnen vele jaren duren, en de uitkomst is inherent onzeker. Resultaten van eerdere studies en onderzoeken, alsmede de gegevens van eventuele tussentijdse analyses van lopende klinische studies, zijn niet voorspellend voor toekomstige onderzoeksresultaten en mislukkingen die op elk moment tijdens het proces van klinische proeven kunnen optreden. Als we vertragingen in de afronding, of beëindiging van een klinische proef van één van onze kandidaatproducten ervaren, zal de commerciële toekomst van ons kandidaatproduct worden geschaad, en ons vermogen om productinkomsten te genereren uit één van deze kandidaatproducten zal vertraging oplopen. Als filgotinib of enig ander kandidaatproduct onveilig of niet werkzaam wordt bevonden, zullen we niet in staat zijn om goedkeuring te krijgen, wat tot wezenlijke schade zou leiden.

De snelheid waarmee en de mate waarin we de wetenschappelijke studies en klinische proeven voltooien, is afhankelijk van vele factoren, waaronder (zonder hiertoe beperkt te zijn) patiëntenwerving.

Patiëntenwerving is een belangrijke factor in de timing van klinische proeven en wordt beïnvloed door vele factoren, zoals klinische proeven van concurrenten, percepties van artsen en patiënten met betrekking tot de mogelijke voordelen van het geneesmiddel in vergelijking met andere beschikbare therapieën en het relatief beperkte aantal patiënten. Elk van deze factoren kan schade toebrengen aan onze klinische studies en in het verlengde hiervan, onze bedrijfsvoering, financiële situatie en toekomstige vooruitzichten.

Onze kandidaatproducten kunnen ongewenste bijwerkingen vertonen of kunnen over andere eigenschappen beschikken die hun wettelijke goedkeuring kunnen vertragen of verhinderen, het commerciële profiel van een goedgekeurd label beperken, of leiden tot significante negatieve gevolgen na de marketing goedkeuring, voor zover die al verkregen zou worden.

Ongewenste bijwerkingen veroorzaakt door onze kandidaatproducten kunnen ons of toezichthoudende overheidsinstanties ertoe dwingen om klinische studies te onderbreken, te vertragen of te stoppen en zouden kunnen leiden tot een beperkter label of de vertraging of niet-toekenning van goedkeuringen door de FDA, de EMA of andere vergelijkbare overheidsinstanties. De medicijn-gerelateerde bijwerkingen kunnen het wervingsproces voor patiënten om deel te nemen aan de klinische proeven beïnvloeden, een impact hebben op de voltooiing door de deelnemende patiënten van de proeven of kunnen resulteren in mogelijke productaansprakelijkheidsclaims. Elk van deze gebeurtenissen kan onze activiteiten, financiële situatie en toekomstige vooruitzichten aanzienlijk schaden.

Op grond van preklinische studies verwachten wij dat als filgotinib wordt toegelaten tot de markt, de bijsluiter een waarschuwing zal hebben waarin vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden gewaarschuwd om afdoende anticonceptie te gebruiken, om zwangerschap te voorkomen, vergelijkbaar met waarschuwingen op veel gebruikte medicatie in reuma zoals methotrexaat.

Eveneens kunnen er na eventuele toelating van filgotinib beperkingen zijn op de maximale dosis voor mannelijke patiënten. Wij hebben met de Amerikaanse Food and Drug Administration afgesproken dat in het klinische DARWIN programma de 200 mg dosering niet zou worden gebruikt in mannelijke patiënten in de Verenigde Staten. De mannen in Amerikaanse studiecentra kregen maximaal 100 mg per dag. Een dergelijke beperking werd door geen enkele andere autoriteit van de DARWIN landen vereist. Wij hebben deze afspraak gemaakt omdat in toxicologiestudies in rat en hond filgotinib een ongewenst negatief effect had op de mannelijke fertiliteit, en de FDA was van mening dat er niet voldoende marge was tussen de bloedconcentratie van filgotinib bij de dosis in de toxicologiestudies die geen negatief effect te zien gaf en de verwachte concentratie in patiënten na inname van 200 mg. Dit is de reden dat mannelijke patiënten in Amerikaanse centra ook in DARWIN 3 een dosis van 100 mg per dag ontvangen. Alle mannen in de studie en hun partners dienen hoog-effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de studie en gedurende een daaropvolgende uitwasperiode. Aanvullend evalueren wij ook de bloedconcentraties van hormonen en de mogelijke veranderingen daarin bij deelnemers aan DARWIN 3.

Recente niet-klinische studieresultaten laten zien dat filgotinib geen macro- of microscopische effecten had op de mannelijke fertiliteit bij hogere filgotinib bloedconcentraties dan in eerdere studies. Hoewel deze data zijn gedeeld met de FDA zal een akkoord over de dosering voor het klinisch Fase 3 programma zijn gebaseerd op de totale balans van werkzaamheid en veiligheid. Hierbij worden alle beschikbare niet-klinische en klinische bevindingen meegenomen, inclusief die van mannelijke deelnemers die buiten de Verenigde Staten behandeld werden met 200 mg. Als gevolg hiervan kunnen de FDA of andere autoriteiten nog steeds beperkingen instellen voor de dosering.

Zelfs als filgotinib wordt goedgekeurd door de autoriteiten en tot de markt wordt toegelaten, kunnen de FDA of andere autoriteiten beperkingen instellen voor de dosering die kunnen afwijken van wat autoriteiten in andere landen goedkeuren.

Specifieke veiligheidswaarschuwingen in de bijsluitertekst en beperkingen in dosering en/of in gebruik kunnen een significant negatief effect hebben op onze mogelijkheden van onze verkopen van filgotinib in de landen waar dergelijke beperkingen van kracht zijn.