Galapagos' nieuwe modulator combinaties voor de behandeling van CF

Galapagos’ CF moleculen hebben het potentieel om belangrijke voordelen te bieden ten opzichte van de huidige goedgekeurde en in ontwikkeling zijnde therapieën:

• Ziekte modificerende activiteit op Klasse II/III mutaties
• Herstel van meer dan 50% van de CFTR activiteit, belangrijk voor het bereiken van overtuigende klinische werkzaamheid
• Betere risico/baten in vergelijking met huidige standaard van zorg
• Kleine moleculen voor orale toediening
• Voldoende veiligheid voor chronisch gebruik, waaronder pediatrische toepassing
• Geen nadelige interacties met andere geneesmiddelen vaak gebruikt door CF patiënten, waaronder antibiotica en ontstekingsremmers
• Werkzaam in homo- en heterozygote patiënten

Galapagos kan zich potentieel goed positioneren in CF wegens de volgende aspecten:

• Brede portfolio aan CF modulatoren, waaronder chemisch diverse molecuulseries met meervoudige binding modi om CFTR te moduleren
• Unieke assay cascade, met inbegrip van primaire cellen van patiënten, voor de screening van kandidaat-geneesmiddelen die het CFTR-eiwit moduleren
• Ervaring sinds 2005 met het werken met uitgebreid discovery platform waarin zeer relevante ziekte assays op basis van cellen van patiënten met CF vervat zijn
• Samenwerkingsverband met AbbVie, die een expert is in combinatietherapieën en toegewijd aan het gebied van CF

Galapagos ontwikkelt nieuwe orale corrector-potentiator combinaties voor de behandeling van patiënten met de Klasse II F508del mutatie, gericht op zowel homozygote als heterozygote patiënten. Het doel is om meerdere correctors en meerdere potentiators te ontwikkelen voor patiënten met deze mutatie, en Galapagos heeft succesvol meerdere kandidaten in elk van de aandachtsgebieden weten te identificeren. Dat doen we om onze succeskansen te vergroten voor het geval dat moleculen in de loop van het ontwikkeltraject mislukken, maar ook om voor deze patiënten de hoogst mogelijke verbetering van de CFTR-functie te realiseren. Wij denken dat uiteindelijk combinaties van meerdere geneesmiddelen gebruikt zullen moeten worden om overtuigende klinische werkzaamheid te bereiken.

Therapieën die de CFTR-functie herstellen door middel van een combinatie van correctors en potentiators verbeteren de hydratatie van het longoppervlak en leiden tot een herstel van de mucus verwijdering. Galapagos werkt aan het verbeteren van het percentage gezond CFTR tot meer dan 50%. Een potentiator/corrector combinatie die tot meer dan 50% gezonde functie CFTR kan herstellen zou een substantieel effect op de levenskwaliteit van Klasse II mutatie patiënten kunnen hebben en zou tot remissie van de ziekte kunnen leiden. We denken tevens dat het belangrijk is om het ontbreken van onderlinge interactie tussen geneesmiddelen – zoals interferentie met de werking van antibiotica, een belangrijke categorie geneesmiddelen voor CF-patiënten – te gebruiken als een centraal screeningscriterium in onze CF-programma’s.

We hebben meerdere reeksen nieuwe corrector-moleculen ontdekt die in combinatie met onze nieuwe potentiators het herstel van CFTR bevorderen. Wij denken dat een drieledige combinatie van een potentiator, een C1-corrector en een C2-corrector zal leiden tot de beste therapeutische resultaten bij Klasse II-patiënten. C1- en C2-correctors verschillen ten aanzien van de binding aan CFTR en de bijdrage aan het herstel van de CFTR-functie. Om onze kansen op succes en op het selecteren van de optimale drieledige combinatie te vergroten, ontwikkelen we samen met onze partner AbbVie een portfolio van CF modulators met ten minste één ‘lead’-molecuul en ten minste één ‘follow-on’-molecuul voor elke positie in de drieledige combinatietherapie voor Klasse II-patiënten.

Gebaseerd op preklinische gegevens kan de potentiator GLPG1837 mogelijk een superieure werkzaamheid en veiligheidsprofiel laten zien in vergelijking met Kalydeco in Klasse III patiënten. Deze voordelen zijn ook van belang voor de potentiator component van superieure combinatietherapieën voor Klasse II patiënten.

Grafiek C hieronder toont een samenvatting van de resultaten van een preklinische evaluatie van onze potentiator GLPG1837 en de Kalydeco-potentiator van Vertex in heterozygote donorcellen van één donor met de G551D- en F508del-mutaties. De eerste balk toont de activiteit van de Kalydeco-potentiator, die in deze test gemiddeld circa 30% herstel van gezonde CFTR functie opleverde. De tweede balk toont de activiteit van onze potentiator GLPG1837, die in deze test circa 50% herstel van gezonde CFTR functie opleverde.

Grafiek D hieronder toont een samenvatting van de resultaten van een preklinische evaluatie van combinaties van twee correctors plus een potentiator in homozygote donorcellen van één donor met de F508del-mutatie. De linkerzijde van de grafiek toont de vergelijking van Orkambi met één Galapagos-corrector- en –potentiator-combinatie. Orkambi en de tweeledige Galapagos-combinatie realiseren een vergelijkbaar (~20% van gezond) herstel van CFTR in deze preklinische evaluatie. De rechterzijde van de grafiek toont de tweeledige Galapagos-combinatie vergeleken met een drieledige Galapagos-combinatie, bestaande uit een potentiator en twee correctors uit het CF-portfolio. Hier laten we in een preklinische evaluatie zien dat de drieledige Galapagos-combinatie in Klasse II-cellen leidt tot een sterker CFTR-herstel dan de tweeledige Galapagos-combinatie.

Diagram C
'1837: vergeleken met Kalydeco, G551D/F508del primary cells

Diagram D
Twee- en drievoudige combinaties, F508del/F508del primaire cellen

Galapagos beschikt tevens over voorlopige preklinische gegevens die erop wijzen dat een aantal van onze kandidaat-geneesmiddelen in combinatie met gefaciliteerde mRNA-translatie in potentie klinisch relevant herstel van de CFTR-functie kunnen realiseren bij patiënten met Klasse I-mutaties.

GLPG1837

Fase 1 studie

We hebben GLPG1837 eind 2013 geselecteerd als een preklinisch potentiator kandidaatgeneesmiddel. In december 2014 zijn we voor GLPG1837 een klinische Fase 1 studie gestart, waarvan in oktober 2015 de resultaten bekend werden gemaakt. Het ging om een gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde, placebogecontroleerde Fase 1 studie uitgevoerd in één centrum, waarbij het middel voor het eerst bij mensen werd toegepast. Daarbij is gekeken naar enkelvoudige en meervoudige oplopende orale doseringen (SAD resp. MAD) GLPG1837 bij gezonde proefpersonen. De opzet van de studie voorzag in vijf cohorten van gezonde vrijwilligers die deelnamen aan één of meer behandelingsperioden. In het SAD-gedeelte van de studie wisselden de oplopende doseringen af tussen cohorten die parallel aan elkaar liepen. Andere cohorten werden opeenvolgend uitgevoerd, en pas na succesvolle afronding van het SAD-gedeelte van het onderzoek.

Ten aanzien van veiligheid werd GLPG1837 tot een enkelvoudige dosis van 2000 mg en tot 800 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen in deze studie over het algemeen goed verdragen. Er zijn geen ongewenste effecten geconstateerd in ECG, vitale functies of laboratoriumparameters. Tijdens de behandeling opkomende ongewenste voorvallen waren zeldzaam; de meest voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld, betroffen hoofdpijn en vermoeidheid. De farmacokinetische eigenschappen van GLPG1837 zijn in dit onderzoek ook gunstig naar voren gekomen. Er was sprake van snelle opname, met een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van 6-15 uur. De biologische beschikbaarheid van GLPG1837 verbeterde in combinatie met voeding. Steady-state condities werden al na de tweede dosering bereikt, zonder dat accumulatie optrad.

Fase 2a studies

Vervolgens is Galapagos twee klinische Fase 2a onderzoeken gestart met GLPG1837 bij 2 verschillende groepen Klasse III-patiënten. SAPHIRA 1 is een open-label studie met drie doseringen GLPG1837 bij ten minste twaalf patiënten met de G551D-mutatie, en in deze studie werd de eerste patiënt in maart 2016 gedoseerd. In SAPHIRA 2, een open-label studie met twee doseringen GLPG1837 bij ten minste zes CF-patiënten met de S1251N-mutatie, werd GLPG1837 in februari 2016 voor het eerst gedoseerd bij patiënten. Het SAPHIRA Fase 2a programma bekijkt de veiligheid, verdraagbaarheid, werkzaamheid en medicijneigenschappen van GLPG1837 bij patiënten in zes EU landen en Australië. Primaire doelstellingen zijn evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid; secundaire doelstellingen zijn beoordeling van veranderingen vanaf de uitgangswaarden in sweat chloride (de hoeveelheid chloride in het transpiratievocht) als biomerker van de CFTR-ionkanaalfunctie en verkenning van de veranderingen vanaf de uitgangswaarden in de longfunctie (geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde FEV1). Aan beide onderzoeken zullen zowel patiënten deelnemen die met Kalydeco zijn behandeld als patiënten die hier nog nooit mee zijn behandeld. In elke studie zullen verschillende doseringen GLPG1837-tabletten worden toegediend, tweemaal daags gedurende in totaal vier weken.

GLPG2222

We zijn in januari 2016 een Fase 1 studie gestart met onze eerste C1-corrector kandidaat. In dit verband ontving Galapagos ook een betaling van $10 miljoen van AbbVie. We voeren deze gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde, placebogecontroleerde studie in België uit met een reeks GLPG2222-doseringen bij gezonde vrijwilligers. We verwachten in het eerste halfjaar van 2016 resultaten bekend te kunnen maken.

GLPG2665

In november 2015 hebben we GLPG2665 geselecteerd als onze eerste C2-corrector kandidaat. GLPG2665 was de eerste kandidaat waarmee de potentiële drieledige combinatietherapie voor de F508del‑mutatie (Klasse II) bij CF kon worden gecompleteerd. GLPG2665 in combinatie met corrector GLPG2222 en potentiator GLPG1837 geeft consequent blijk van herstel van een gezond activiteitsniveau in humane bronchiale epitheelcellen (HEB-cellen) van patiënten met de F508del-mutatie (Klasse II). De combinatie leidde in HBE-cellen met de homozygote F508del-mutatie tot een tot zesmaal sterker chloridetransport dan Orkambi. GLPG2665 is de preklinische ontwikkeling ingegaan.

We zijn een exclusieve samenwerkingsovereenkomst aangegaan met AbbVie gericht op het ontdekken, ontwikkelen en vermarkten van nieuwe CF-modulators. Onze samenwerking betreft het bijdragen van technologieën en bedrijfsmiddelen voor de ontwikkeling en vermarkting van orale geneesmiddelen gericht op de voornaamste mutaties bij CF-patiënten, waaronder Klasse II- en Klasse III-mutaties.