Het potentieel van CFTR modulatoren voor de behandeling van CF

Er is geen genezing voor CF en tot op heden zijn, op twee na, alle goedgekeurde therapieën ontworpen om de symptomen te behandelen en niet de onderliggende oorzaak van de ziekte. De markt voor CF therapieën in de zes belangrijkste markten in de gezondheidszorg was meer dan $1 miljard dollar in 2012 en zou $5 miljard dollar in 2018 kunnen overschrijden, volgens een GlobalData Opportunity Analyzer rapport uit juli 2014. Deze marktgroei zou voornamelijk bepaald gaan worden door de introductie van behandelingen die de oorzaken van de ziekte aanpakken. Om de symptomen van de ziekte, zoals CF-geassocieerde ondervoeding, diabetes, longaandoeningen en systemische ontsteking te behandelen is een uitgebreide combinatie van specifieke therapieën vereist. Om echter de oorzaak van de ziekte aan te pakken, ligt de primaire focus op een klasse van geneesmiddelen bekend als CFTR modulators.

Twee soorten ziekte modificerende CFTR-modulators vormen het primaire aandachtsgebied voor therapieën in het ontwikkelstadium. Potentiator-moleculen zijn ontworpen om de stroom van ionen door geactiveerd CFTR te herstellen door het kanaal te openen. Potentiator-moleculen kunnen alleen functioneren als CFTR al in het celmembraan (Klasse III/IV mutaties) aanwezig is. Corrector-moleculen zijn ontworpen om de verstoring in de vouwing van het CFTR eiwit te corrigeren en sterkere expressie aan het oppervlak mogelijk te maken (Klass II mutaties).

Kalydeco wordt door Vertex op de markt gebracht en is momenteel de enige goedgekeurde therapie die gericht is op de oorzaak van CF met Klasse III mutaties. Kalydeco is een oraal toegediende CFTR potentiator voor de behandeling van patiënten van twee jaar en ouder met CF veroorzaakt door de Klasse III (G551D) “gating” mutatie in het CFTR-gen. Kalydeco is ontworpen om de CFTR-eiwit kanalen op het celoppervlak langer open te houden om de stroming van zout en water in en uit de cel te verhogen. Deze behandeling blijft echter beperkt tot de subgroep van patiënten met Klasse III en andere “gating” mutaties van het CFTR-gen. Klasse III mutaties treden slechts op in een klein percentage patiënten met CF (4%).

Daarentegen treft de Klasse II F508del mutatie bijna 90% van patiënten met CF. Bij deze patiënten geraakt het CFTR-eiwit niet tot aan het celoppervlak waardoor er geen uitwisseling van chloride ionen kan optreden. Dit kan niet worden opgelost door geneesmiddelen zoals Kalydeco (die alleen functioneren als CFTR reeds aanwezig is in het celmembraan). Kleine corrector-moleculen zijn gericht op het verbeteren van dysfunctioneel Klasse II CFTR-eiwit transport naar het celmembraan. Lumacaftor (VX-809), dat door Vertex is ontwikkeld, is een klein corrector-molecuul dat is goedgekeurd voor patiënten met twee kopieën (homozygoot) van de Klasse II-mutatie (F508del) in hun CFTR-gen voor gebruik in combinatie met Kalydeco. Deze combinatie van lumacaftor en Kalydeco wordt door Vertex aangeduid als Orkambi, dat momenteel de enige goedgekeurde therapie is voor het behandelen van de oorzaak van CF met Klasse II-mutaties. Vertex heeft statistisch significante afnames van longexacerbaties aangetoond in de gepoolde analyse van hun TRAFFIC en TRANSPORT Fase 3 studies. Overige tekenen van klinische verbetering waren beperkt of verschilden statistisch niet van een placebo.

De Klasse I mutaties zijn aanwezig bij ongeveer 10% van patiënten met CF. Deze mutatie zorgt voor de vorming van een partieel CFTR-eiwit en dit leidt tot een volledig verlies van CFTR functie. Tot op heden zijn er geen goedgekeurde moleculen op de markt die de onderliggende oorzaak van deze mutatie behandelen.

Ondanks de goedkeuring van Kalydeco en Orkambi, is er behoefte aan betere therapieën die tot een verbeterde longfunctie leiden. Hoewel veel pediatrische patiënten een normale longfunctie hebben bij de diagnose, zijn artsen algemeen van mening dat het vroeg starten van behandelen voordelen voor de patiënt kan hebben door het vertragen van de achteruitgang van de longfunctie.

Galapagos meent dat herstel van de CFTR-functie in cellulaire modellen voorspellend is voor klinische uitkomsten. Resultaten van Vertex in patiënten en cellulaire studiegegevens hebben een sterke correlatie aangetoond, zoals weerspiegeld in het onderstaande diagram A. In het geval van patiënten met de F508del mutatie, resulteerde de behandeling met de Kalydeco / lumacaftor combinatie in een herstel tot ongeveer 20% van de normale, of gezonde, CFTR. De klinische resultaten uit de Fase 3 studie van Vertex laten zien dat 46% van de patiënten het primaire eindpunt van FEV1 groter dan of gelijk met 5% gehaald hebben. “Forced Expiratory volume” (FEV1) niveaus zijn een meting van de hoeveelheid lucht die hard kan worden uitgeblazen in één seconde na volledige inhalatie. Zoals weergegeven in diagram B, resulteert de toediening van Kalydeco aan cellen van patiënten met een G551D mutatie, tot een herstel van ongeveer 30% van gezond CFTR. De klinische resultaten weergegeven in de Fase 3 studie van Kalydeco van Vertex laten zien dat 75% van de patiënten een verbetering van FEV1 groter dan of gelijk met 5% vertoonden.

Diagram A
F508del – Homozygoot voor F508del

Diagram B
G551D – Heterozygoot G551D met F508del

Galapagos is van mening dat deze studies aantonen dat cellulaire modellen gebruikt kunnen worden om nieuwe moleculen te ontdekken en te selecteren die de onderliggende defecten van Klasse II en Klasse III mutaties aanpakken en in combinatie kunnen leiden tot een herstel van het defecte kanaal tot meer dan 50% van het gezond CFTR niveau. Deze 50% is een verwachte drempelwaarde die waarschijnlijk moet worden bereikt om volledige remissie van de ziekte te bereiken.