Ons eczeem-programma

Eczeem of atopische dermatitis (AtD), het meest ernstige en meest voorkomende type eczeem, is een chronisch terugkerende inflammatoire huidziekte die ernstige jeuk, droge huid en uitslag veroorzaakt, hoofdzakelijk op het gezicht, de binnenkant van ellebogen en knieën en op handen en voeten. Krabben aan de aangedane huid leidt tot een vicieuze cirkel van roodheid, zwelling, kloven en schilfering van de huid en een verhoogd risico op bacteriële infecties. Lichenificatie, verdikking van de huid, is een kenmerkend verschijnsel dat optreedt bij oudere kinderen en volwassenen. De Amerikaanse National Eczema Association schat dat meer dan 30 miljoen Amerikanen aan AtD lijden, 25% van de kinderen en 2-3% van de volwassenen. Bij 60% van de AtD-patiënten wordt de diagnose in het eerste levensjaar gesteld en bij 90% van de patiënten openbaart de ziekte zich vóór de leeftijd van vijf jaar. Symptomen verdwijnen doorgaans in de kindertijd, alhoewel 10-30% van de patiënten levenslang met AtD te maken heeft. Bij een kleiner percentage ontstaan de eerste symptomen op volwassen leeftijd.

Generieke geneesmiddelen vormen de erkende behandelingsstandaard en omvatten de immunomodulatoren cyclosporine en mycofenolaatmofetil, alsmede plaatselijk toegediende geneesmiddelen. Er zijn ziektemodificerende biologicals en kleine moleculen in ontwikkeling, waarbij dupilimab (met IL-4Rα als target) het meest recent werd goedgekeurd.

MOR106 is een humaan monoklonaal antilichaam dat selectief aangrijpt op IL-17C, en dat momenteel in een wereldwijde klinische ontwikkelingsfase zit. IL-17C is een door ons ontdekt target dat aantoonbaar verschilt van andere leden van de IL-17-cytokinefamilie en een belangrijke en pro-inflammatoire rol speelt bij bepaalde huidaandoeningen. MOR106 is een krachtige remmer van de binding van IL-17C aan de receptor en remt daarmee de biologische activiteit van IL-17C.

MOR106 is voortgekomen uit een samenwerking tussen ons en MorphoSys, waarbij beide ondernemingen hun kerntechnologieën en expertise hebben bijgedragen en de kosten en baten gelijk verdeeld. In juli 2018 kondigden we samen met MorphoSys aan dat we voor MOR106 een samenwerking zijn aangegaan met Novartis.

We hebben MOR106 geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 1-studie, met in het eerste deel eenmalige oplopende doses (single ascending doses, SAD), gevolgd door meerdere oplopende doses (multiple ascending doses, MAD), versus placebo bij ongeveer 25 patiënten met matige tot ernstige AtD in verschillende Europese centra. De eerste resultaten van de volledige studie werden meegedeeld in september 2017. In het MAD-deel met MOR106 bij patiënten waren alle waargenomen bijwerkingen licht tot matig van ernst en van voorbijgaande aard. Ze gaven ook geen aanleiding tot klinisch relevante veiligheidssignalen. Er zijn geen ernstige ongewenste voorvallen en geen infusiegerelateerde reacties geregistreerd.

Hoewel de studie geen statistisch onderscheidend vermogen had om verschillen in werkzaamheid tussen behandelingsgroepen aan te tonen, is in week 4 op het hoogste dosisniveau van MOR106 geregistreerd dat bij 83% van de patiënten (5 op de 6) sprake was van een verbetering van ten minste 50% van de verschijnselen en symptomen van AtD, gemeten aan de hand van de Eczema Area and Severity Index (EASI-50). Er was sprake van snel intredende werkzaamheid, binnen enkele weken, en deze hield na de laatste toediening meer dan twee maanden aan. Onder de patiënten die placebo kregen was in week 4 bij 17% (1 op de 6) sprake van een EASI-50-verbetering.

Zoals gepresenteerd op AAD 2018 laat MOR106, na het afronden van de behandeling, een wekenlang verlengd effect zien in de samengevoegde gemiddelde EASI-scores in vergelijking met placebo:

MOR106 Fase 1b
EASI, % verandering t.o.v. baseline, gebundelde data, mediaan

Na de eerste resultaten van MOR106 startten wij met MorphoSys, en later ook met Novartis, een klinisch Fase 2-programma op ter voorbereiding van het Fase 3-programma dat Novartis plant uit te voeren. Wij voeren alle klinische Fase 2-studies uit, met financiering door Novartis.

We zijn in mei 2018 gestart met IGUANA, een Fase 2-studie met MOR106. Deze studie heeft tot doel verschillende doseringen en toedieningsfrequenties te onderzoeken. In de Fase 2 IGUANA-studie worden ongeveer 240 patiënten met matige tot ernstige AtD gedurende 12 weken behandeld met een van de drie intraveneus toegediende doses van MOR106 (1, 3 of 10 mg/kg) of placebo in twee verschillende doseringsregimes, en dit in meerdere centra in Europa. De placebogecontroleerde, dubbelblinde studie zal de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetische eigenschappen van MOR106 onderzoeken. Dosering met tussenpozen van 2 of 4 weken zal gedurende een behandelingsperiode van 12 weken worden geëvalueerd, waarna een observatieperiode van 16 weken volgt. De procentuele verandering ten opzichte van de baseline in de EASI-score op week 12 wordt beoordeeld als de primaire doelstelling.

IGUANA Fase 2-studie

• ~240 patiënten met matige tot ernstige AtD
• IV infusie om de 2 of 4 weken voor doses 1 & 3 mg/kg
• IV infusie om de 2 weken voor dosis 10 mg/kg
• Rekrutering in Europa
• Primair eindpunt: % verandering ten opzichte van de baseline in EASI-score na 12 weken

We verwachten dat we de eerste analyse van IGUANA zullen kunnen meedelen in 2019.

In september 2018 zijn we gestart met een Fase 1b-overbruggingsstudie met de subcutane (s.c.) formulering van MOR106. Deze overbruggingsstudie is een parallel ontworpen Fase 1-studie in twee delen. Deel 1 is een gerandomiseerde open label studie in één onderzoekscentrum bij gezonde vrijwilligers die zullen worden behandeld met verschillende eenmalige doses MOR106 die subcutaan of intraveneus worden toegediend. Deel 2 vindt plaats in meerdere ziekenhuizen en is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met meerdere doses bij patiënten met matige tot ernstige AtD die gedurende 12 weken subcutaan worden behandeld. Veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetische eigenschappen en het optreden van anti-drug-antilichamen na toediening van MOR106 zullen als eindpunten worden beoordeeld. Bovendien zal de werkzaamheid van MOR106 worden onderzocht bij personen met matige tot ernstige AtD.

MOR106 Fase 1b-overbruggings-studie

• Primaire eindpunten: veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetische eigenschappen
• Rekrutering in EU
• Secundaire eindpunten - Deel 2: EASI/andere werkzaamheidscores; metingen gerapporteerd door de patiënt

We verwachten de eerste resultaten van deze studie te kunnen meedelen in 2019.

We zijn gestart met een Fase 2-studie om een subcutane formulering van MOR106 in combinatie met topische corticosteroïden te testen bij patiënten met matige tot ernstige AtD. Het is de bedoeling om in deze studie, GECKO, 60 patiënten te randomiseren die ofwel een dosis MOR106, ofwel een placebo subcutaan zullen toegediend krijgen gedurende 8 weken, in combinatie met topische corticosteroïden. Daarna is een follow-up van 16 weken gepland. Het primaire eindpunt van GECKO is de incidentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen en ernstige bijwerkingen tot dag 169.

Farmacokinetische eigenschappen en het optreden van anti-drug-antilichamen na toediening van MOR106 zullen als secundaire eindpunten worden beoordeeld. Daarnaast zal ook de werkzaamheid van MOR106 worden onderzocht.

De rekrutering voor GECKO zal gebeuren in de VS en Canada en zal fungeren als eerste studie onder een IND bij de FDA.

GECKO Fase 2-studie

• Patiënten met matige tot ernstige AtD; blijven topische corticosteroïden gebruiken
• Dubbele (loading) dosis enkel op de eerste dag
• Primair eindpunt: aantal tijdens de behandeling optredende bijwerkingen en ernstige bijwerkingen tot dag 169
• Secundaire metingen: farmacokinetische eigenschappen en immunogeniciteit       
• Verkennende metingen: EASI en andere werkzaamheidsmetingen
• Rekrutering in Canada & de VS