Onze programma’s voor fibrose

R&D CSR rapport

We bouwen een fibroseportfolio op met verschillende werkingsmechanismen, waarbij onze primaire focus bij IPF ligt. Ons doel is om dit uit te breiden naar andere vormen van orgaan- en huidfibrose. Hiervoor werken we momenteel aan een aantal kandidaatgeneesmiddelen met verschillende nieuwe werkingsmechanismen. Deze kandidaatgeneesmiddelen zijn ons volledige eigendom. Door het beschikken over meerdere werkingsmechanismen in onze eigen portfolio, kunnen we bestuderen of we kandidaatmedicijnen kunnen combineren. We hebben onlangs het klinische onderzoek ook uitgebreid tot SSc, en zijn van plan om in 2019 aanvullende fibrotische indicaties te onderzoeken met onze compounds die zich nog in een vroeger stadium bevinden.

Bovendien streven we actief naar mogelijkheden om onze activiteiten uit te breiden in dit onderzoeksgebied. In januari 2019 kondigden we een wereldwijde samenwerking met Fibrocor aan, gericht op een nieuwe target in IPF en andere fibrotische indicaties, gevolgd door een samenwerking met Evotec voor een nog niet bekendgemaakte target in fibrose, aangekondigd in februari.

Hieronder een overzicht van onze IPF-portfolio en de verwachte klinische voortgang in 2019:

Over IPF

IPF is een chronische, aanhoudend progressieve fibrotische aandoening van de longen die vooral voorkomt bij volwassenen ouder dan 40 jaar. Volgens GlobalData zijn er in de Verenigde Staten en Europa circa 200.000 IPF-patiënten. De verwachting is dat deze patiëntenpopulatie zal aangroeien, onder andere dankzij betere diagnose. Bovendien zal door de vergrijzing van de bevolking het aantal patiënten waarschijnlijk toenemen1https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3848422/. De klinische vooruitzichten van patiënten met IPF zijn slecht: vanaf de diagnose is de mediane overleving twee tot vier jaar. Op dit moment is er nog geen medicijn dat IPF kan genezen of de progressie van de ziekte kan stoppen. De medische behandelstrategie is erop gericht om de progressie van de ziekte te verminderen en de kwaliteit van leven te verbeteren. Longtransplantatie kan een optie zijn voor bepaalde patiënten bij wie de ziekte progressief is en bij wie sprake is van minimale comorbiditeit.

Regelgevende instanties hebben Esbriet2Esbriet® (pirfenidon) is een goedgekeurd geneesmiddel voor IPF, op de markt gebracht door Roche/Genentech en Ofev3Ofev® (nintedanib) is een goedgekeurd geneesmiddel voor IPF, op de markt gebracht door Boehringer Ingelheim goedgekeurd voor de behandeling van lichte tot matige IPF. Van beide middelen is aangetoond dat ze de achteruitgang van de longfunctie vertragen en ze worden wereldwijd steeds meer gezien als standaardbehandeling. De gecombineerde omzet uit beide middelen bedroeg in 2017 wereldwijd $1,9 miljard, waarvan 74% in de Verenigde Staten. De toelating tot de markt is een geweldige doorbraak voor IPF-patiënten. Helaas stoppen deze medicijnen de achteruitgang van de longfunctie niet en gaat de progressie van de ziekte bij de meeste patiënten verder. Bovendien zijn de bijwerkingen van deze medicijnen aanzienlijk (zoals diarree en abnormale leverfunctietests met Ofev: misselijkheid en uitslag met Esbriet). Er blijft dus een grote onvervulde medische behoefte bestaan, want het sterftecijfer als gevolg van IPF is groot. Wij schatten dat de wereldwijde omzet uit goedgekeurde IPF-medicijnen in 2025 zal zijn gestegen naar bijna $5 miljard.

Onze IPF-studies

GLPG1690

Ons kandidaatgeneesmiddel GLPG1690 is onze verst gevorderde IPF-asset. GLPG1690 is een krachtige en selectieve remmer van autotaxine (ATX), in volledig eigendom van Galapagos. We hebben ATX geïdentificeerd als een mogelijke target voor IPF, nadat we het hadden ontdekt door middel van een ontstekingsassay in ons target discovery-platform. Farmacologische en translationele studies die andere partijen sindsdien hebben gepubliceerd, wijzen erop dat ATX ook een rol zou kunnen spelen in stofwisselingsziekten, artrosepijn, oncologie en longziekten. Palmer et al publiceerden in Chest in 2018 een artikel over de LPA1-remmer van Bristol Meyers Squibb, die getest werd in een Fase 2-studie. Er werd aangetoond dat de compound een effect had op het afremmen van het verlies van geforceerde vitale longcapaciteit (FVC), uitgedrukt in ml, bij IPF-patiënten. LPA1 werkt downstream van ATX, en de studie staaft op die manier verder het bestuderen van het remmen van ATX. We hebben GLPG1690 geëvalueerd in een preklinisch longfibrosemodel (met bleomycine behandelde muizen) en stelden een daling van de fibrotische score vast, waarbij GLPG1690 in cijfers hoger scoorde dan Esbriet.

In augustus 2017 hebben we positieve eerste resultaten bekendgemaakt van onze Fase 2a-studie FLORA met IPF-patiënten. In deze verkennende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd een orale dosis van 600 mg GLPG1690 gedurende 12 weken eenmaal daags toegediend aan 23 IPF-patiënten, van wie er 17 GLPG1690 kregen en 6 placebo. De primaire doelstellingen van de studie waren het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GLPG1690 in een populatie van IPF-patiënten. Secundaire doelstellingen waren onder meer de evaluatie van de longfunctie, veranderingen in IPF-biomarkers, functionele respiratoire beeldvorming (FRI; functional respiratory imaging), en kwaliteit van leven. De diagnose IPF werd bevestigd door middel van gecentraliseerde uitlezing.

Gedurende de periode van 12 weken was bij patiënten die GLPG1690 kregen sprake van een FVC-toename van 8 ml, terwijl bij de patiënten die placebo kregen sprake was van een FVC-afname van 87 ml (gemiddeld vanaf baseline).

FVC: stabilisatie door ’1690

Naast de aangetoonde afwezigheid van longfunctieverslechtering gedurende de periode van 12 weken werd in de GLGP1690-groep stabilisatie van de ziekte bevestigd door de gevoelige FRI-techniek, tegenover de verwachte progressie van ziekte in de placebogroep. Hierbij werd statistische significantie bereikt voor twee specifieke parameters, hoewel de studie geen onderscheidend vermogen had voor significantie.

FRI: luchtwegvolume & -weerstand
Significant verschil tussen ’1690 & placebo

Bron: Mignot et al, ATS 2018

Zoals verwacht op grond van het werkingsmechanisme van GLPG1690 was bij patiënten die GLPG1690 kregen sprake van een duidelijke afname in het serum van LPA18:2, een biomarker voor ATX-remming. De mate van remming die in Fase 1 bij gezonde proefpersonen werd gezien, werd in de FLORA studie bevestigd bij IPF-patiënten.

GLPG1690 werd over het algemeen goed verdragen in deze Fase 2-studie. De percentages van stopzetting wegens bijwerkingen waren, evenals de percentages ernstige bijwerkingen, vergelijkbaar in de GLGP1690- en placebogroep.

Na deze veelbelovende resultaten hebben we in 2018 het ontwerp aangekondigd van ons wereldwijde Fase 3-programma, ISABELA, na feedback van de FDA en EMA. Het ISABELA Fase 3-programma bestaat uit twee identiek ontworpen studies, ISABELA 1 & 2. In totaal plannen we wereldwijd 1.500 patiënten met IPF te rekruteren, met een belangrijk aantal patiënten in de Verenigde Staten en Europa. De bedoeling van het ISABELA-programma is om de goedkeuringsaanvraag in te dienen voor een breed IPF-label voor zowel de NDA als de MAA (Marketing Authorization Application) in respectievelijk de Verenigde Staten en Europa. Patiënten zullen op hun lokale zorgstandaard blijven en zullen worden gerandomiseerd naar een van de twee doses van GLPG1690 of placebo. Het primaire eindpunt is de mate van achteruitgang van FVC (in ml) tot week 52. Secundaire beoordelingen omvatten respiratoir gerelateerde ziekenhuisopnamen, mortaliteit, kwaliteit van leven, veiligheid en verdraagbaarheid.

Alle patiënten zullen doorgaan met hun behandeling totdat de laatste patiënt in hun respectievelijke studie 52 weken behandeling heeft voltooid. Daarom blijven sommige patiënten aanzienlijk langer in de studie dan 52 weken. Met deze aanpak kunnen minder frequente klinische gebeurtenissen worden beoordeeld die anders moeilijk te beoordelen zijn in conventionele klinische studies van één jaar.

Hieronder een overzicht van het design van de ISABELA-studie:

Fase 3-programma ISABELA 1&2

  • 1.500 IPF-patiënten in totaal, verdeeld over twee identieke Fase 3-studies
  • Patiënten blijven op hun lokale zorgstandaard
  • Wereldwijd programma; o.a. in de VS & Europa
  • Primair eindpunt: FVC na 52 weken
  • Secundaire eindpunten: ziekenhuisopnames, mortaliteit, kwaliteit van leven, veiligheid/verdraagbaarheid   

In december 2018 hebben we aangekondigd dat de eerste patiënt in de ISABELA-studie was gedoseerd. Momenteel zijn we bezig met het openen van nieuwe onderzoekscentra, aangezien we ook gedurende 2019 patiënten zullen rekruteren.

Zowel de Europese Commissie als de Amerikaanse FDA hebben de status van weesgeneesmiddel toegekend aan GLPG1690 in IPF.

GLPG1205

Het tweede kandidaatgeneesmiddel in onze IPF-pijplijn is GLPG1205, waarvoor momenteel een Fase 2-studie loopt met de naam PINTA.

GLPG1205, een klein molecuul in volledig eigendom, is een selectieve remmer van GPR84, een target dat wij hebben ontdekt. GLPG1205 heeft een afname laten zien van IPF-symptomen in diermodellen, en heeft reeds in eerdere studies een gunstige verdraagbaarheid laten zien bij gezonde proefpersonen, alsook bij CU-patiënten.

PINTA is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die de werking onderzoekt van een 100 mg eenmaal daagse orale dosis GLPG1205. Het kandidaatmedicijn of de placebo wordt gedurende 26 weken toegediend aan tot 60 IPF-patiënten. De patiënten kunnen op hun lokale zorgstandaard blijven als achtergrondbehandeling. De primaire doelstelling van de studie is om de verandering ten opzichte van de baseline (FVC in ml) gedurende 26 weken te vergelijken met placebo. Secundaire criteria omvatten Functional Respiratory Imaging (FRI), veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD), tijd tot majeure gebeurtenissen, veranderingen in functionele inspanningscapaciteit en kwaliteit van leven. De diagnose van IPF zal worden bevestigd aan de hand van gecentraliseerde uitlezing. De rekrutering voor PINTA is gepland in 10 landen in Europa, Noord-Afrika en het Midden-Oosten. De dosering van de eerste patiënt werd aangekondigd in oktober 2018, en we verwachten de volledige rekrutering voor deze studie af te ronden in de loop van 2019.

PINTA Fase 2 in IPF

  • 60 IPF-patiënten op lokale zorgstandaard
  • Primair eindpunt: FVC na 26 weken
  • Secundaire eindpunten: veiligheid, verdraagbaarheid, brede reeks metingen (incl. FRI)
  • Rekrutering in 10 landen in Europa, Noord-Afrika & Midden-Oosten

afronding rekrutering verwacht in Q4 ‘19

Onze fibrose-studies

Systemische sclerose (of sclerodermie)

SSc is een ernstige auto-immuunziekte. Een van de meest zichtbare symptomen is verharding van de huid. SSc treft ongeveer 95.000-155.000 patiënten in de Verenigde Staten en Europa, van wie het merendeel vrouwen (meer dan 75%). Er zijn grofweg twee types SSc: beperkte cutane SSc, met een beperkte aantasting van de huid, en diffuse cutane SSc. Bij diffuse cutane SSc, een vorm die voorkomt bij ongeveer 35% van de SSc-patiëntenpopulatie, is de huid van verschillende lichaamszones verdikt en lopen patiënten een hoger risico op fibrose in verschillende interne organen, waaronder de longen.

Momenteel bestaan er geen goedgekeurde medicijnen voor deze aandoening, waardoor de mortaliteitsgraad een van de hoogste is van alle reumatische aandoeningen. Bijgevolg staat SSc voor een belangrijke onvervulde behoefte. De huidige behandelingen bestaan vooral uit immunosuppressiva en andere behandelingen ter verlichting van de symptomen, zoals methotrexaat of cyclofosfamide. Die zijn erop gericht om cutane fibrose, interstitiële longziekten en niercrises te voorkomen.

NOVESA is een dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 2a-studie die de werkzaamheid, veiligheid en PK/PD van GLPG1690 evalueert bij patiënten met SSc. We hebben voor NOVESA de rekrutering van 30 patiënten met diffuse cutane SSc gepland.

NOVESA Fase 2 in SSc

  • 30 patiënten met progressieve diffuse (multi-orgaan) systemische sclerose
  • Rekrutering in de VS & 5 EU-landen
  • Primair eindpunt: gemodificeerde Rodnan Skin Score na 24 weken
  • Secundaire & verkennende eindpunten: veiligheid, verdraagbaarheid, brede reeks metingen (FVC, QoL, CRISS)

Het primaire eindpunt van NOVESA is de modified Rodnan skin score (mRSS) op 24 weken. De mRRS meet de dikte van de huid als surrogaatmarker voor de ernst en de mortaliteit, waarbij een toename van de huiddikte wordt geassocieerd met de aantasting van interne organen en een verhoogde mortaliteit. Secundaire doelstellingen en verkennende eindpunten omvatten FVC, kwaliteit van leven en andere scores.

Begin 2019 hebben we onze eerste patiënt voor NOVESA gerekruteerd.

1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3848422/

2 Esbriet® (pirfenidon) is een goedgekeurd geneesmiddel voor IPF, op de markt gebracht door Roche/Genentech

3 Ofev® (nintedanib) is een goedgekeurd geneesmiddel voor IPF, op de markt gebracht door Boehringer Ingelheim