Innovatief eigen target discovery platform

Ons target discovery-platform biedt een belangrijk en substantieel concurrentievoordeel omdat het:

• nauwkeurig de situatie in vivo nabootst, door het gebruik van humane primaire cellen in een relevant testsysteem dat specifiek is voor een bepaald ziektefenotype;
• het mogelijke aangrijpingspunten in een ziekte identificeert door een individueel eiwit in dit testsysteem uit te schakelen;
• ons in staat stelt om snel het volledige genoom dat voor medicijnontwikkeling interessant is te analyseren en farmaceutisch traceerbare eiwit targets direct te selecteren via hun vermogen om de cruciale ziektebiologie te reguleren.

Ons kandidaatmedicijn filgotinib werkt op een target waarvan we de rol in de specifieke ziekte hebben ontdekt met ons discovery platform. We zien dit als een bewijs voor het succes van deze aanpak. In 2017 werd nog meer bewijs geleverd voor deze aanpak met de autotaxineremmer GLPG1690 bij IPF-patiënten, en met MOR106 dat zich richt op IL-17C bij patiënten met eczeem. Autotaxine en IL-17C zijn targets die we voor deze ziektes hebben ontdekt.

Het menselijke genoom bestaat uit tienduizenden genen die coderen voor de eiwitten in het menselijk lichaam. Bijna alle chronische ziekten en aandoeningen worden veroorzaakt door een verstoring van de normale functie van bepaalde eiwitten. Het hoofddoel van de industrie is om stoffen te ontdekken en te ontwikkelen die de activiteit van deze eiwitten wijzigen, zodat de normale functie terugkeert en de oorzaak van de ziekte wordt geminimaliseerd of geëlimineerd. Een van de belangrijkste obstakels bij het ontdekken van nieuwe geneesmiddelen bestaat erin te achterhalen welke van de duizenden eiwitten in het lichaam een sleutelrol spelen bij een bepaalde ziekte. Zodra deze eiwitten worden ontdekt, worden ze targets voor geneesmiddelontwikkeling. Het vinden van deze targets is een van de cruciale stappen in het proces van ontdekking van nieuwe geneesmiddelen. Onze aanpak bij het ontdekken van targets is uniek omdat ons target discovery-platform gebruik maakt van humane primaire cellen, die volgens ons een goed systeem vormen om de mogelijke effecten van een eiwit op de ziekte in het menselijk lichaam te bestuderen.

Om eiwitten in menselijke cellen te bestuderen, maken we gebruik van de specifieke eigenschappen van adenovirussen. Het adenovirus is het verkoudheidsvirus en kan bijna elk type menselijke cel infecteren. De adenovirussen waarmee wij werken, zijn ontworpen om te fungeren als een shuttlevector zodat ze specifieke stukjes DNA naar de menselijke cellen kunnen brengen. Bovendien zijn deze virussen replicatiedeficiënt gemaakt, wat betekent dat ze zich niet kunnen vermenigvuldigen in de menselijke cellen die ze infecteren en daardoor niet in staat zijn celprocessen te verstoren. We hebben de virussen zo aangepast dat ze kleine stukjes DNA, specifiek voor individuele menselijke genen, kunnen transporteren. Wanneer het virus de cel binnendringt, wordt dit stukje DNA in de cel omgezet in een korte RNA-sequentie die in de cel geprogrammeerd is om ‘short interfering RNA’, of siRNA te worden. Dit siRNA interfereert specifiek met het mRNA van het eiwit waarvoor het werd ontworpen. We kunnen door middel van deze virussen ervoor zorgen dat de cellen de aanmaak van een specifiek eiwit blokkeren, een zogenaamde ‘knock-down’, een effect dat vergelijkbaar is met wat een geneesmiddel met een kleine molecule in het menselijk lichaam doet. We hebben een verzameling van ondertussen meer dan 20.000 van deze adenovirussen, waarmee ongeveer 6.000 voor medicijnontwikkeling interessante genen bestudeerd kunnen worden.

Ons onderzoek voor ontdekking van nieuwe medicijnen is gebaseerd op de targets die met behulp van deze technologie zijn ontdekt. Zodra een target is gevalideerd, wordt het gescreend met grote verzamelingen van chemische kleine moleculen, om chemische structuren te vinden die goed op deze target aangrijpen en de eiwitproductie kunnen blokkeren of activeren. Deze chemische structuren worden dan geoptimaliseerd zodat ze de juiste eigenschappen voor een geneesmiddel verkrijgen. Hierna wordt het kandidaatmedicijn klinisch getest.

Deze discovery aanpak biedt aanknopingspunten voor de ontdekking en ontwikkeling van medicijnen met nieuwe werkingsmechanismen. Sinds 2009 hebben we 41 preklinische kandidaatmedicijnen voortgebracht, waarvan 23 met een nieuw werkingsmechanisme. Hiervan hebben 19 de klinische fase bereikt, waarvan 12 met een nieuw werkingsmechanisme.

Naast de moleculen in de pijplijn die zich in de klinische fase bevinden, hebben we op dit moment meerdere ontdekkingsprogramma’s die doorgroeien naar de klinische ontwikkelingsfase. We doen niet alleen onderzoek naar targets en moleculen voor reuma, IBD en fibrose, maar ook naar nieuwe werkingsmechanismen bij CD, PsA, IBD, AtD, lupus, IPF, SSc, niet-alcoholische steatohepatitis, diabetes type 2 en hepatitis.