Ons filgotinib programma in reuma

Reuma is een chronische auto-immuunziekte waar in de VS en Europa ruim 3 miljoen mensen aan lijden. Reuma wordt gekenmerkt door ontsteking en degeneratie van de gewrichten. Patiënten lijden aan pijn, stijfheid en beperkte mobiliteit als gevolg van een hardnekkige ontsteking van meerdere gewrichten, wat uiteindelijk resulteert in onomkeerbare schade aan het gewrichtskraakbeen en het bot. Volgens GlobalData bedroeg de omzet voor reumamedicijnen in de tien grootste zorgmarkten in 2017 $21,7 miljard, waarbij de huidige markt wordt gedomineerd door injecteerbare, biologische geneesmiddelen. Biologicals, grotendeels TNF-therapieën, verliezen vaak na verloop van tijd hun effectiviteit, zodat er met de bestaande therapieën nog altijd sprake is van een aanzienlijke onvervulde behoefte ten aanzien van werkzaamheid, veiligheid en gebruiksgemak.

Er zijn inmiddels nieuwe orale geneesmiddelen gericht op JAK-signalering (januskinase) beschikbaar voor de behandeling van ontstekingsziekten. Sommige JAK-remmers hebben echter een aantal bijwerkingen, waaronder afwijkingen in de gehaltes aan low-density lipoprotein (LDL, cholesterol), rode bloedcellen en natural killer-cellen (NK-cellen). We hebben JAK1 in 2003 ontdekt in een test gericht op ontstekings-targets en vervolgens filgotinib, een klein molecuul dat een JAK1-specifieke remmer is, ontdekt. We hebben in een test met menselijk bloed aangetoond dat filgotinib een 30-voudige selectiviteit voor JAK1 laat zien ten opzichte van JAK2 en JAK3. Deze bevindingen zijn onafhankelijk bevestigd door dr. Iain McInnes op de jaarlijkse ACR-meeting van 2017.

Wij denken dat de hoge selectiviteit van filgotinib voor JAK1 voor een positief werkzaamheidsprofiel kan zorgen, met een beter veiligheidsprofiel vanwege de sterkere selectiviteit van filgotinib voor JAK1 ten opzichte van JAK2 en JAK3.

Filgotinib
Hoge JAK1-selectiviteit

‘Ex Vivo Comparison of Baricitinib, Upadacitinib, Filgotinib, and Tofacitinib for Cytokine Signaling in Human Leukocyte Subpopulations,’ McInnes et al, ACR 2017

DARWIN Fase 2-programma met filgotinib voor reuma

Klinische studies hebben tot dusver aangetoond dat filgotinib goed wordt verdragen, met een betere atherogene index, geen anemie, lage infectiepercentages en lage incidentie van diepe veneuze trombose en longembolieën. Wij denken dat de orale toediening eenmaal daags en het lage risico op interacties met andere medicijnen maken dat het voor de patiënt een gebruiksvriendelijke oplossing kan zijn.

We hebben positieve resultaten voor de Fase 2b-dose ranging-studies DARWIN 1 en 2 gerapporteerd in 2015; deze bevindingen zijn verschenen in de Annals of Rheumatological Diseases (Westhovens et al 2016 en Kavanaugh et al 2016). 

DARWIN 3 is een op veiligheid en werkzaamheid gerichte multicenter, open-label, langlopende vervolgstudie met patiënten die ofwel DARWIN 1 ofwel DARWIN 2 hebben afgerond. Alle patiënten zijn de studie begonnen op dezelfde dosis – ofwel eenmaal daags 200 mg of tweemaal daags 100 mg filgotinib (behalve mannen in de Amerikaanse centra van deze studies, zij krijgen een maximale dosis van 100 mg per dag) – afhankelijk van het innameschema tijdens de voorgaande studie, waarbij DARWIN 1-patiënten een combinatie van filgotinib en MTX blijven gebruiken.

Galapagos en Gilead hebben op ACR 2018 verslag gedaan van bevindingen uit DARWIN 3 op 132 weken behandeling. De veelbelovende niveaus van activiteit bleven gehandhaafd en er werden gunstige bevindingen gemeld met betrekking tot het verdraagbaarheidsprofiel. Gegevens in DARWIN 3 waren consistent met de risico/batenprofielen uit DARWIN 1 & 2. Deze gegevens werden in 2018 gepresenteerd door dr. Arthur Kavanaugh op de jaarlijkse ACR-meeting.

Volgens onze analyse van de gepubliceerde studies, zijn voor filgotinib in reuma tot dusver de laagste percentages infecties, diepe veneuze tromboses (DVTs) en longembolieën per 100 patiëntjaren (PYE) vastgesteld, vergeleken met andere JAK’s en andere soorten therapieën:

Lage incidentie DVT en infecties

FINCH Fase 3-programma met filgotinib voor reuma

In augustus 2016 is Gilead gestart met het wereldwijde Fase 3-programma FINCH, gericht op de werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daagse doses filgotinib van 100 mg en 200 mg bij patiëntpopulaties met reuma, gaande van patiënten in een vroeg stadium tot patiënten die met biologicals zijn behandeld.

FINCH 1 is een nog lopende gerandomiseerde, placebo- en adalimumab-gecontroleerde studie van 52 weken waarin filgotinib wordt onderzocht in 1.759 volwassenen met matig tot ernstig actieve reuma die onvoldoende reageerden op MTX. Het belangrijkste onderzoeksdoel was het aantal patiënten dat een verbetering van 20% (ACR20) bereikte na 12 weken. De studie omvat ook radiografische evaluatie na 24 en 52 weken. Wij en Gilead hebben op 28 maart 2019 aangekondigd dat FINCH 1 de belangrijke primaire en secundaire onderzoeksdoelstellingen heeft gehaald.

FINCH 2 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie die filgotinib onderzocht bij 449 patiënten die behandeld werden met conventionele, ziektemodificerende antireuma geneesmiddelen (cDMARD’s) en daaraan voorafgaand niet voldoende reageerden op een of meer biologische medicijnen. Het belangrijkste onderzoeksdoel was het aantal patiënten dat een verbetering van 20% (ACR20) bereikte na 12 weken. Wij en Gilead hebben in september 2018 aangekondigd dat FINCH 2 de belangrijke primaire en secondaire onderzoeksdoelstellingen heeft gehaald.

FINCH 3 is een nog lopende gerandomiseerde studie van 52 weken die filgotinib zowel als monotherapie, als in combinatie met MTX, onderzoekt bij 1.252 MTX-naïeve patiënten. Het belangrijkste onderzoeksdoel is het aantal patiënten dat een verbetering van 20% (ACR20) bereikte na 24 weken. Ook wordt de radiografische progressie vastgesteld. Wij en Gilead hebben op 28 maart 2019 aangekondigd dat FINCH 3 de belangrijkste onderzoeksdoelstelling heeft gehaald.

Gilead voert gelijktijdig met alle Fase 3-programma’s een speciale studie uit naar de testiculaire veiligheid bij mannelijke colitis ulcerosa-patiënten, de MANTA-studie. Het is de bedoeling om in deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie volwassen mannelijke colitis ulcerosa-patiënten te rekruteren die tot 26 weken zullen worden behandeld. 

Resultaten FINCH 1

Het primaire onderzoeksdoel werd bereikt voor beide doseringen van filgotinib wat betreft het aantal patiënten dat een verbetering van 20% (American College of Rheumatology 20% response; ACR20) liet zien vergeleken met placebo na 12 weken.

Tevens waren de aantallen patiënten met 50% en 70% verbetering (ACR50; ACR70) ook significant hoger voor filgotinib vergeleken met placebo na 12 weken, en dit voor beide doseringen. Daarnaast hebben de patiënten die 100 mg of 200 mg filgotinib ontvingen een statistisch significante afname in de Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ervaren na 12 weken, in vergelijking met patiënten die een placebo kregen. Het aantal patiënten dat klinische remissie bereikte (DAS28(CRP) < 2,6) of een lage ziekteactiviteit (DAS28(CRP) ≤ 3,2) na 12 weken was significant hoger voor patiënten in beide filgotinib-groepen, vergeleken met placebo. Wat betreft de vergelijking van de lage ziekteactiviteit na 12 weken, was de 200 mg filgotinib-groep niet-inferieur versus adalimumab. Ook remden beide doseringen, 200 mg en 100 mg filgotinib, significant de voortgang van structurele schade na 24 weken in vergelijking met placebo, zoals vastgesteld door modified total Sharp score (mTSS).

De resultaten van de werkzaamheid^ van FINCH 1 zijn samengevat in onderstaande tabel:

^ Werkzaamheid vastgesteld na 12 weken voor alle onderzoeksdoelen behalve mTSS dat is vastgesteld na 24 weken

Het veiligheidsprofiel van filgotinib in FINCH 1 is in lijn met eerdere studies met filgotinib na 24 weken. Ernstige ongewenste voorvallen vonden plaats bij 4,4, 5,0, 4,3 en 4,2 procent van de patiënten in respectievelijk de 200 mg filgotinib groep, 100 mg filgotinib groep, adalimumab- en placebogroepen. Er waren vijf sterfgevallen; twee patiënten in de placebogroep, twee in de filgotinib 200 mg groep en één in de filgotinib 100 mg groep. Er werden ook vijf patiënten met maligniteiten gerapporteerd – respectievelijk drie in de placebogroep, één die adalimumab ontving en één in de filgotinib 100 mg groep. Er waren drie gevallen van veneuze trombo-embolie (twee in de placebogroep, één in de 200 mg filgotinib groep), en er waren vier toegewezen ernstige cardiovasculaire voorvallen (major adverse cardiovascular event; MACE), twee in de placebogroep, één in de adalimumab- en één in de 100 mg filgotinib-groep. Het percentage patiënten met herpes zoster was vergelijkbaar in alle behandelgroepen (200 mg filgotinib = 0,4%, 100 mg filgotinib = 0,4%, adalimumab = 0,6%, placebo = 0,4%), en dit was ook het geval voor de ernstige infecties (200 mg filgotinib = 1,7%, 100 mg filgotinib = 1,7%, adalimumab = 2,5%, placebo = 0,8%).

Resultaten FINCH 2

Filgotinib bereikte het primaire eindpunt in de FINCH 2-studie in het deel patiënten dat ACR20 bereikte in week 12. Ook in week 12 en 24 was het aandeel patiënten met ACR50- en ACR70-respons, lage ziekteactiviteit (LDA, DAS28 (CRP) ≤ 3,2) en klinische remissie (DAS28(CRP) < 2,6) significant groter bij patiënten die eenmaal daags 100 mg of 200 mg filgotinib kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen. De eerste gegevens in verband met de werkzaamheid staan in de tabel hieronder:

Filgotinib werd algemeen goed verdragen in de FINCH 2-studie en er waren geen nieuwe tekenen in verband met veiligheid dan die welke vermeld werden in vorige studies met filgotinib. Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen en ernstige bijwerkingen waren meestal licht of matig qua ernst. Ernstige bijwerkingen traden op bij 3,4%, 5,2% en 4,1% van de patiënten in respectievelijk de groep die placebo, 100 mg en 200 mg kreeg. Het aantal patiënten dat wegens tijdens de behandeling optredende bijwerkingen stopte met het onderzoeksmedicijn was ook vergelijkbaar in de verschillende groepen. Er werden twee gevallen van ongecompliceerde herpes zoster gemeld in elke filgotinib-groep. Er werden twee ernstige cardiovasculaire gevallen vastgesteld, één geval van subarachnoïdale bloeding in de placebogroep en één geval van myocardischemie in de filgotinib 100 mg-groep. Er was één geval van niet-ernstige retinale vaatocclusie in de filgotinib 200 mg-groep en geen enkel geval van DVT of longembolie. Er waren geen sterfgevallen, maligniteiten, gastro-intestinale perforaties of opportunistische infecties, met inbegrip van actieve tuberculose.

Resultaten FINCH 3

Het deel patiënten dat het primaire einddoel van ACR20 na 24 weken bereikte, was significant hoger in de groepen patiënten met als dosering 200 mg of 100 mg filgotinib in combinatie met MTX, in vergelijking met de groep patiënten die alleen MTX kreeg.

Het aantal patiënten met een verbetering van 50% en 70% (ACR50; ACR70) en klinische remissie (DAS28(CRP) < 2,6) na 24 weken was ook significant hoger bij patiënten die eenmaal daags 100 mg of 200 mg filgotinib in combinatie met MTX ontvingen, vergeleken met patiënten die alleen MTX kregen. Daarnaast hebben de patiënten die filgotinib kregen na 24 weken een grotere afname in de Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ervaren, vergeleken met patiënten die alleen MTX kregen. 200 mg filgotinib als monotherapie remde de voortgang van structurele schade na 24 weken vergeleken met MTX alleen, zoals vastgesteld door modified total Sharp score (mTSS).

De resultaten van de werkzaamheid^ van FINCH 3 zijn samengevat in onderstaande tabel:

^ Werkzaamheid vastgesteld na 24 weken voor alle onderzoeksdoelen

De verdraagbaarheid van filgotinib in FINCH 3 was in lijn met eerder gerapporteerde studies. Over de periode van 24 weken vonden ernstige ongewenste voorvallen plaats bij 4,1%, 2,4%, 4,8%, en 2,9% van, respectievelijk, de groepen patiënten die 200 mg filgotinib in combinatie met MTX ontvingen, 100 mg filgotinib in combinatie met MTX, 200 mg filgotinib als monotherapie en zij die alleen MTX ontvingen. Er was een veneuze trombo-embolie (DVT) (in de MTX groep), vijf toegewezen ernstige cardiovasculaire voorvallen (major adverse cardiovascular event; MACE) (twee in de filgotinib 200 mg in combinatie met MTX groep, één in de filgotinib 200 mg groep en twee in de MTX-groep) en één maligniteit (in de MTX groep). Er was één dode in de studie, gerapporteerd in de filgotinib 200 mg plus MTX groep. Ernstige infecties deden zich voor in respectievelijk 1,0%, 1,0%, 1,4%, en 1,0% van de patiënten die ofwel 200 mg filgotinib in combinatie met MTX, ofwel 100 mg filgotinib in combinatie met MTX, ofwel 200 mg filgotinib als monotherapie of alleen MTX ontvingen. In elke behandelingsgroep is bij 0,5% van de patiënten herpes zoster vastgesteld.

Veligheidsinformatie uit FINCH en DARWIN 3

Wij en Gilead hebben tussentijdse veiligheidsinformatie bekend gemaakt van vier studies met kandidaatmedicijn filgotinib voor de behandeling van reuma. Deze data omvatten de 24 weken-resultaten van de lopende FINCH 1-, 2- en 3- studies en de meest recente veiligheidsdata (na 156 weken) van de DARWIN 3 lange termijn Fase 2b studie bij reumapatiënten.

Veiligheidsdata na 24 weken van de FINCH 1, 2 en 3 studies zijn gecombineerd en samengevat in de onderstaande tabel. Data van 3.452 patiënten is gerapporteerd, inclusief 2.088 patiënten die filgotinib toegediend hebben gekregen.

Aan de Fase 2b DARWIN 3 lange termijn uitbreidingsstudie namen in eerste instantie 739 patiënten deel die of tweemaal daags 100 mg filgotinib of eenmaal daags 100 mg of 200 mg filgotinib kregen toegediend. Veiligheidsdata zijn samengevat in onderstaande tabel. De resultaten representeren behandeling tot aan 156 weken of langer, en omvatten 2.203 patiëntjaren van behandeling met filgotinib.