Filgotinib in inflammatoire darmziekten (IBD), waaronder CU en CD

Filgotinib voor ontsteking

De huidige behandelingen voor IBD worden gedomineerd door anti-TNF-middelen en nieuwe biologicals winnen marktaandeel.

We stelden een hoge werkzaamheid en een gunstig verdraagbaarheidsprofiel vast in een Fase 2-studie met filgotinib in CD, zoals gerapporteerd in The Lancet (Vermeire et al. 2016). Op grond van het profiel dat we in deze studie voor filgotinib in patiënten met de ziekte van Crohn hebben waargenomen, denken wij dat het kandidaatmedicijn ook werkzaam en verdraagbaar zou kunnen zijn met CU-patiënten.

Mocht filgotinib commercieel worden goedgekeurd voor de IBD-indicaties, dan zal Galapagos de commerciële verkoop leiden voor het VK, Duitsland en de Benelux-landen, en zal Gilead de commerciële verkoop leiden voor Frankrijk, Italië en Spanje. Alle andere landen vallen onder de commerciële verkoopverantwoordelijkheid van Gilead.

Wereldwijd SELECTION Fase 2b/3-programma in CU

CU is een inflammatoire darmziekte die leidt tot verzwering en ontsteking van het colon en het rectum. In 2018 werd CU-diagnose bij bijna 2 miljoen patiënten vastgesteld in de VS, EU5 en Japan, en bedroeg de totale markt voor CU in de acute en maintenance fase $6 miljard in de VS, EU5 en Japan.1Bron: Decision Resources Group, Global Data, Galapagos Eigen Schattingen

Hoewel de introductie van anti-TNF biologicals de behandeling van sommige patiënten heeft verbeterd, treedt bij slechts 33% van de patiënten langdurige remissie op en gaat bij veel patiënten de behandelingsrespons na verloop van tijd verloren. De medische behoefte aan therapieën met verbeterde werkzaamheid is groot.

Gilead startte de Fase 2b/3 SELECTION-studie in CU met filgotinib in december 2016. SELECTION onderzoekt de werkzaamheid en veiligheid van éénmaal daagse toediening van 100 mg en 200 mg filgotinib in vergelijking met placebo bij 1.300 patiënten met matige tot ernstige ziekteactiviteit, met inbegrip van patiënten bij wie eerdere antilichaamtherapie niet heeft gewerkt. Mannen en vrouwen in de SELECTION-studie werden gerandomiseerd voor placebo, 100 mg of 200 mg filgotinib. Als gevolg van preklinische bevindingen met filgotinib met betrekking tot sperma-parameters, kunnen mannen in de Verenigde Staten 200 mg krijgen als bij hen geen respons optreedt na ten minste één anti-TNF-behandeling en vedolizumab, een monoklonaal anti-integrine-antilichaam dat op de markt wordt gebracht door Takeda. Naast de filgotinib Fase 3-programma's voeren wij en Gilead speciale mannelijke sperma-analyse-onderzoeken uit bij CD- en UC-patiënten (MANTA) en bij RA-, PsA- en ZvB-patiënten (MANTA-RAy).

In mei 2018 kondigden we samen met Gilead aan dat een onafhankelijk datamonitoringcomité (DMC) een geplande tussentijdse futiliteitsanalyse van SELECTION uitvoerde nadat 350 patiënten de inductieperiode in de Fase 2b van de studie hadden afgerond. Het DMC adviseerde om de studie zoals gepland te laten doorlopen in de Fase 3 voor zowel de toediening van 100 mg als 200 mg éénmaal daags bij patiënten die hetzij eerder, hetzij nog nooit behandeld werden met biologicals.

Gilead kondigde in 2019 de voltooiing aan van de rekrutering voor SELECTION, en de topline resultaten worden verwacht in het tweede kwartaal van 2020.

FITZROY Fase 2 en wereldwijd DIVERSITY Fase 3 programma in CD

CD is een inflammatoire darmziekte waarvan de oorzaak onbekend is en waarbij een chronische ontsteking in het maagdarmkanaal resulteert in afwisselende fases van opflakkeringen en remissie. In 2018 werd CD vastgesteld bij bijna 1,5 miljoen patiënten in de VS, EU5 en Japan en bedroeg de markt in de acute en maintenance fase $16 miljard in de VS, EU5 en Japan.2Bron: Decision Resources Group, Global Data, Galapagos Eigen Schattingen

Vandaag treedt bij slechts 10% van de behandelde Crohn-patiënten langdurige klinische remissie op. Er zijn momenteel geen zeer effectieve orale geneesmiddelen goedgekeurd voor CD en, net als bij RA, wordt de behandeling gedomineerd door injecteerbare biologicals waaronder anti-TNF-therapieën. Anti-TNF-middelen hebben de behandeling van CD verbeterd, maar niet alle patiënten reageren op deze geneesmiddelen en er wordt per jaar in placebogecontroleerde studies melding gemaakt van secundair responsverlies tot bij 50% van de patiënten. Met de bestaande behandelingen blijft er een aanzienlijke onvervulde behoefte bestaan. Deregulering van de JAK-signalering werd ook in verband gebracht met CD en dit suggereert dat filgotinib met zijn hoge JAK1-selectiviteit een bijzonder aantrekkelijke kandidaat is voor de behandeling van CD. Er wordt verondersteld dat door selectieve remming van JAK1 ongewenste effecten zoals bloedarmoede zouden kunnen worden verminderd. Dit is met name van belang voor IBD-patiënten, die vaak fecaal bloedverlies ervaren.

Onze FITZROY Fase 2-studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van filgotinib éénmaal daags toegediend vergeleken met placebo in 174 patiënten met matig tot ernstig actieve CD en verzwering van het darmslijmvlies. De deelnemende patiënten waren ofwel naïef voor of vertoonden geen reactie op anti-TNF-middelen. Zoals gerapporteerd in The Lancet (Vermeire et al. 2016), heeft de FITZROY-studie haar primair eindpunt van klinische remissie op week 10 behaald en had filgotinib een gunstig verdraagbaarheidsprofiel dat consistent was met de DARWIN-studies in RA. 

Gilead startte in november 2016 de DIVERSITY Fase 3-studie met filgotinib in CD. De DIVERSITY Fase 3-studie onderzoekt de werkzaamheid en veiligheid van éénmaal daagse toediening van 100 mg en 200 mg filgotinib vergeleken met placebo bij patiënten met matige tot ernstige ziekteactiviteit, met inbegrip van patiënten bij wie eerdere antilichaamtherapie niet heeft gewerkt. Gilead zal ongeveer 1.300 patiënten rekruteren in de Verenigde Staten, Europa, Latijns-Amerika, Canada en Azië/Pacifische regio. Mannen en vrouwen in de DIVERSITY-studie worden gerandomiseerd voor placebo, 100 mg of 200 mg filgotinib. Als gevolg van preklinische bevindingen met filgotinib met betrekking tot sperma-parameters, kunnen mannen in de Verenigde Staten 200 mg krijgen als bij hen geen respons optreedt na ten minste één anti-TNF-behandeling en vedolizumab. Naast de filgotinib Fase 3-programma's voeren wij en Gilead speciale mannelijke sperma-analyse-onderzoeken uit bij CD- en UC-patiënten (MANTA) en bij RA-, PsA- en ZvB-patiënten (MANTA-RAy). Op het moment van publicatie van dit rapport, werd besloten om de rekrutering van de DIVERSITY studie tijdelijk te pauzeren, dit in verband met de coronaviruspandemie.

In maart 2017 startte Gilead een Fase 2-studie in CD in de dunne darm en een Fase 2-studie in CD met fistelvorming. De rekrutering van de DIVERSITY studie werd eveneens tijdelijk stopgezet, dit in verband met de coronaviruspandemie.

1 Bron: Decision Resources Group, Global Data, Galapagos Custom Research
2 Bron: Decision Resources Group, Global Data, Galapagos Custom Research