Onze IPF studies

GLPG1690

Ons kandidaatmedicijn GLPG1690 is momenteel in een Fase 3 studie en is onze verst gevorderde IPF-asset. Het is een sterke en selectieve remmer van autotaxine (ATX), waarvoor Gilead in juli 2019 de rechten buiten Europa in licentie heeft genomen.

GLPG1690 kreeg de status van weesgeneesmiddel in IPF van zowel de FDA als de Europese Commissie.

We identificeerden ATX als een mogelijk target voor IPF, nadat we het hadden ontdekt door middel van een ontstekingsassay met ons target discovery-platform. We evalueerden GLPG1690 in een preklinisch longfibrosemodel (met bleomycine behandelde muizen) en stelden een daling van de fibrotische score vast, waarbij GLPG1690 in cijfers hoger scoorde dan Esbriet.

Farmacologische en translationele studies die sindsdien door andere partijen zijn gepubliceerd, wijzen erop dat ATX ook een rol zou kunnen spelen in stofwisselingsziekten, artrosepijn, oncologie en longziekten. Palmer et al. publiceerden in Chest in 2018 een artikel over de Fase 2-studieresultaten van BMS-986020, een LPA1-antagonist met hoge affiniteit ontwikkeld door Bristol Meyers Squibb (BMS). Er werd aangetoond dat BMS-986020 een effect had op het afremmen van het verlies van geforceerde vitale longcapaciteit (FVC) uitgedrukt in ml, bij IPF-patiënten. LPA1 werkt downstream van ATX en de studie staaft zo verder het bestuderen van het remmen van ATX.

In de loop van 2019 publiceerde BMS de resultaten van een Fase 2-studie met BMS-986020 die aantoonden dat deze molecule het percentage FVC-afname op een dosisafhankelijke manier vertraagde, met significantie tegenover placebo. De studie werd beëindigd wegens bijwerkingen in verband met de compound. Echter, de afname van de hellingschatting na 26 weken hieronder geeft aan dat deze pathway een effectieve impact kan hebben op het verloop van IPF en bevestigt verder onze aanpak met GLPG1690.

BMS-studie valideert ATX pathway in patiënten

In augustus 2017 hebben we positieve topline resultaten bekendgemaakt van onze FLORA Fase 2a-studie bij IPF-patiënten. Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij 23 IPF-patiënten onderzocht een orale dosis van 600 mg GLPG1690 of placebo gedurende 12 weken éénmaal daags toegediend, waarbij 17 patiënten GLPG1690 kregen en 6 placebo. De primaire doelstellingen van de studie waren het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GLPG1690 in een populatie van IPF-patiënten. Secundaire doelstellingen waren onder meer de evaluatie van de longfunctie, veranderingen in IPF-biomarkers, functionele respiratoire beeldvorming (FRI; functional respiratory imaging), en kwaliteit van leven. De diagnose van IPF werd bevestigd door middel van gecentraliseerde uitlezing.

Gedurende de periode van 12 weken was bij patiënten die GLPG1690 kregen sprake van een FVC-toename van 8 ml, terwijl bij de patiënten die placebo kregen sprake was van een FVC-afname van 87 ml (gemiddeld vanaf baseline):

FVC: stabilisatie door ’1690

FU: follow-up

Naast de aangetoonde afwezigheid van achteruitgang van longfunctie gedurende de periode van 12 weken werd in de GLGP1690-groep stabilisatie van de ziekte bevestigd door de gevoelige FRI-techniek, tegenover de verwachte progressie van de ziekte in de placebogroep. Hierbij werd nominale statistische significantie bereikt voor twee specifieke parameters, hoewel de studie geen onderscheidend vermogen had voor significantie:

FRI: luchtwegvolume & -weerstand

Significant verschil tussen ’1690 & placebo

Zoals verwacht op grond van het werkingsmechanisme van GLPG1690 was bij patiënten die GLPG1690 kregen sprake van een duidelijke afname in het serum van LPA18:2, een biomarker voor ATX-remming. De mate van remming die in Fase 1 bij gezonde proefpersonen werd gezien, werd in de FLORA studie bevestigd bij IPF-patiënten.

GLPG1690 werd over het algemeen goed verdragen in deze Fase 2-studie. De percentages van stopzetting wegens bijwerkingen waren, evenals de percentages ernstige bijwerkingen, vergelijkbaar in de GLGP1690- en placebogroep.

De volledige resultaten van de FLORA studie zijn gepubliceerd in The Lancet Respiratory (Maher et al. 2018).

Na deze bemoedigende resultaten kondigden we in 2018 het ontwerp aan van ons wereldwijd Fase 3-programma, ISABELA, na feedback van de FDA en EMA. Het ISABELA Fase 3-programma bestaat uit twee identiek ontworpen studies, ISABELA 1 & 2. In totaal plannen we wereldwijd 1.500 patiënten met IPF te rekruteren, met een belangrijk aantal patiënten in de VS en Europa. Het doel van het ISABELA-programma is om de goedkeuringsaanvraag in te dienen voor een breed IPF-label voor zowel de NDA als de MMA (Marketing Authorization Application) in respectievelijk de VS en de EU. De patiënten zullen op hun zorgstandaard blijven en zullen worden gerandomiseerd naar één van de twee doses van GLPG1690 of placebo. Het primair eindpunt is de mate van achteruitgang van FVC (in ml) tot Week 52. Secundaire beoordelingen omvatten respiratoir gerelateerde ziekenhuisopnames, mortaliteit, levenskwaliteit, veiligheid en verdraagbaarheid.

Alle patiënten zullen hun behandeling voortzetten tot de laatste patiënt in de respectievelijke studie de 52 weken behandeling heeft voltooid. Daarom zullen sommige patiënten aanzienlijk langer dan 52 weken in de studie blijven. Met deze aanpak kunnen minder frequente klinische gebeurtenissen worden beoordeeld die anders moeilijk te beoordelen zijn in conventionele klinische studies van één jaar.

Hieronder een overzicht van het ontwerp van de ISABELA-studie:

Fase 3-programma ISABELA 1 & 2

• In totaal 1.500 IPF-patiënten, verdeeld over twee identieke Fase 3-studies
• Patiënten blijven op hun zorgstandaard
• Wereldwijd programma, onder meer in de VS en Europa
• Primair eindpunt: FVC op Week 52
• Secundaire eindpunten: ziekenhuisopnames, mortaliteit, levenskwaliteit, veiligheid/verdraagbaarheid 

In december 2018 kondigden we aan dat de eerste patiënt in de ISABELA-studie was gedoseerd. Begin 2020 waren bijna alle onderzoekscentra geopend en waren >800 patiënten gerandomiseerd. We kondigden aan dat een futiliteitsanalyse voor het ISABELA-programma naar verwachting zal worden voltooid in Q1 2021.

Sinds het afsluiten van onze samenwerkingsovereenkomst met Gilead in 2019, delen Gilead en Galapagos de kosten voor ISABELA 1 & 2. Galapagos zal verantwoordelijk zijn voor de commercialisatie van GLPG1690 in Europa mocht het kandidaatgeneesmiddel worden goedgekeurd; Gilead zal verantwoordelijk zijn voor alle commerciële activiteiten buiten Europa. Zie ook verder details met betrekking op de Gilead samenwerking in de Toelichtingen bij de geconsolideerde jaarrekening.

GLPG1205

Het tweede kandidaatmedicijn in onze IPF-pijplijn is GLPG1205, waarvoor momenteel een Fase 2-studie loopt met de naam PINTA.

GLPG1205, een klein molecuul in volledig eigendom, is een selectieve remmer van GPR84, een target dat wij hebben ontdekt. GLPG1205 heeft een afname laten zien van IPF-symptomen in diermodellen en heeft reeds in eerdere studies een gunstige verdraagbaarheid laten zien bij gezonde proefpersonen, alsook bij CU-patiënten.

PINTA is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die de werking onderzoekt van 100 mg éénmaal daagse orale dosis GLPG1205. Het kandidaatmedicijn of placebo wordt gedurende 26 weken toegediend aan maximaal 60 IPF-patiënten. Patiënten kunnen op hun lokale zorgstandaard blijven als achtergrondbehandeling. De primaire doelstelling van de studie is om de verandering ten opzichte van de baseline (FVC in ml) gedurende 26 weken te vergelijken met placebo. Secundaire criteria omvatten FRI, veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek, tijd tot majeure gebeurtenissen, veranderingen in functionele inspanningscapaciteit en levenskwaliteit. De diagnose van IPF zal worden bevestigd aan de hand van gecentraliseerde uitlezing. De rekrutering voor PINTA vond plaats in 10 landen in Europa en het Midden-Oosten. 

PINTA Fase 2 in IPF

• 60 IPF-patiënten op lokale zorgstandaard
• Primair eindpunt: FVC op Week 26
• Secundaire eindpunten: veiligheid, verdraagbaarheid, brede reeks metingen, incl. FRI
• Rekrutering in Europa en het Midden-Oosten

De eerste patiënt werd gedoseerd in oktober 2018, en de rekrutering werd begin 2020 afgerond met de topline resultaten van deze studie verwacht in H2 2020.