Flexibel target discovery-platform

Target discovery-platform

Target discovery-platform (photo)

Bekijk de video

Bekijk de video op ons YouTube-kanaal

Ons target discovery-platform biedt een aanzienlijk en substantieel concurrentievoordeel omdat het:

  • de situatie in vivo nauwkeurig nabootst door het gebruik van primaire menselijke cellen met relevante trigger en uitlezing voor een specifiek ziektefenotype;
  • mogelijke aangrijpingspunten in een ziekte identificeert door een specifiek eiwit in een testsysteem uit te schakelen; en
  • ons in staat stelt om snel het volledige genoom dat voor geneesmiddelenontwikkeling interessant is te analyseren en farmaceutisch traceerbare eiwit-targets direct te selecteren via hun vermogen om de cruciale ziektebiologie te reguleren.

Een bewijs van het succes van deze unieke aanpak is filgotinib, die werkt op JAK1, een target waarvan we de rol in de specifieke ziekte hebben ontdekt met ons discovery-platform. Verder bewijs van deze aanpak werd aangetoond in 2017 met autotaxineremmer GLPG1690 in IPF-patiënten.

Het menselijk genoom bestaat uit tienduizenden genen die coderen voor de eiwitten in het menselijk lichaam. Bijna alle chronische ziekten en aandoeningen worden veroorzaakt door een verstoring van de normale werking van bepaalde eiwitten. Het hoofddoel van de industrie is om moleculen te ontdekken en te ontwikkelen die de activiteit van deze eiwitten veranderen, zodat de normale werking terugkeert en de oorzaak van de ziekte wordt geminimaliseerd of geëlimineerd. Eén van de belangrijkste obstakels bij het ontdekken van nieuwe geneesmiddelen bestaat erin te achterhalen welke van de tienduizenden eiwitten in het lichaam een sleutelrol spelen bij een bepaalde ziekte. Zodra deze eiwitten ontdekt zijn, worden ze targets voor medicijnontwikkeling. Het vinden van deze targets is een van de cruciale stappen in het proces van de ontdekking van geneesmiddelen. Onze aanpak bij het ontdekken van targets is uniek, aangezien ons target discovery-platform gebruik maakt van humane primaire cellen, wat volgens ons een goed systeem vormt om de mogelijke effecten van een eiwit op de ziekte in het menselijk lichaam te bestuderen.

Om eiwitten in menselijke cellen te bestuderen, maken we gebruik van de specifieke eigenschappen van adenovirussen. Het adenovirus is het verkoudheidsvirus en kan bijna elk type menselijke cel infecteren. De adenovirussen waarmee wij werken, werden ontwikkeld om te fungeren als een shuttlevector zodat ze specifieke stukjes DNA naar de menselijke cellen kunnen brengen. Bovendien zijn deze virussen replicatiedeficiënt gemaakt, wat betekent dat ze zich niet kunnen vermenigvuldigen in de menselijke cellen die ze infecteren en daardoor niet in staat zijn celprocessen te verstoren. We hebben de virussen zo aangepast dat ze kleine stukjes DNA, specifiek voor individuele menselijke genen, kunnen transporteren. Wanneer het virus de cel binnendringt, wordt dit stukje DNA in de cel omgezet in een korte RNA-sequentie die in de cel geprogrammeerd is om ‘short interfering RNA’ of siRNA te worden. Dit siRNA interfereert specifiek met het mRNA van het eiwit waarvoor het werd ontworpen. Door middel van deze virussen kunnen we ervoor zorgen dat de cellen de aanmaak van een specifiek eiwit blokkeren, een zogenaamde ‘knock-down’, een effect dat vergelijkbaar is met wat een klein molecuul geneesmiddel in het menselijk lichaam doet. We hebben een verzameling van ondertussen meer dan 20.000 van deze adenovirussen opgebouwd, waarmee ongeveer 6.000 interessante genen bestudeerd kunnen worden voor medicijnontwikkeling.

Ons onderzoek naar geneesmiddelenontdekking is gebaseerd op de targets die met deze technologie zijn ontdekt. Zodra een target is gevalideerd, wordt het getest tegen grote verzamelingen van chemische kleine moleculen om chemische structuren te identificeren die interageren met het target en de eiwitproductie blokkeren of activeren. Deze chemische structuren worden vervolgens geoptimaliseerd om "medicijnachtige" eigenschappen te verkrijgen, gevolgd door het testen van het kandidaatproduct in de kliniek.

Deze discovery-aanpak biedt aanknopingspunten voor de ontdekking en ontwikkeling van medicijnen met nieuwe werkingsmechanismen. Sinds 2009 hebben we 44 preklinische kandidaatmedicijnen voortgebracht. Voor 22 van deze werden de eerste studies in mensen opgestart, waarvan 16 met een nieuw werkingsmechanisme, en 12 worden geëvalueerd in patiëntenstudies.

Discovery-aanpak (pie chart)

Naast de moleculen in de pijplijn die zich in de klinische fase bevinden, hebben we op dit moment meerdere programma’s in discovery die doorgroeien naar de klinische ontwikkelingsfase. We doen niet alleen onderzoek naar targets en moleculen voor reuma, IBD en fibrose, maar ook naar nieuwe werkingsmechanismen bij de ZvB, PsA, IBD, AtD, lupus, IPF, SSc, niet-alcoholische steatohepatitis, diabetes type 2, hepatitis B, artrose en polycystische nierziekte.