Filgotinib in reuma

Reuma is een chronische auto-immuunziekte waar in de Verenigde Staten en Europa ruim drie miljoen patiënten aan lijden. Reuma wordt gekenmerkt door ontsteking en degeneratie van de gewrichten. Patiënten lijden aan pijn, stijfheid en beperkte mobiliteit als gevolg van een hardnekkige ontsteking van meerdere gewrichten, wat uiteindelijk resulteert in onomkeerbare schade aan het gewrichtskraakbeen en het bot. De markt voor RA in de VS, Europa en Japan bedroeg $28 miljard in 2018, en 60% van de patiënten werd behandeld met disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), waaronder injecteerbare, biologische geneesmiddelen.¹Bron: Decision Resources Group, Global Data, Galapagos Eigen Schattingen

Ondanks dat er veel goedgekeurde middelen zijn, bestaat er een aanzienlijke onvervulde behoefte, aangezien slechts één op de vijf patiënten in het eerste jaar volledige remissie bereikt.

Er zijn orale geneesmiddelen gericht op JAK-signalering (Janus kinase) goedgekeurd voor de behandeling van ontstekingsziekten. Sommige JAK-remmers hebben echter een aantal bijwerkingen, waaronder longembolie en afwijkingen in de gehaltes aan low-density lipoproteïne (LDL, cholesterol), rode bloedcellen en natural killer-cellen (NK-cellen). We hebben JAK1 in 2003 ontdekt in een assay gericht op ontstekings-targets en hebben vervolgens filgotinib, een klein molecuul dat een JAK1-specifieke remmer is, ontwikkeld. In een assay met menselijk bloed toonden we aan dat filgotinib een bijna 30-voudige selectiviteit voor JAK1 laat zien ten opzichte van JAK2 en JAK3. Deze bevindingen werden onafhankelijk bevestigd door dr. Iain McInnes op het jaarlijkse congres van ACR in 2017.

Selectiviteit van filgotinib

Hoge JAK1-selectiviteit

DARWIN Fase 2b-programma

We hebben positieve resultaten voor de Fase 2b-dosisvariabele-studies DARWIN 1 & 2 gerapporteerd in 2015 en deze bevindingen werden gepubliceerd in de Annals of Rheumatological Diseases (Westhovens et al. 2016 en Kavanaugh et al. 2016).

DARWIN 3 was een op veiligheid en werkzaamheid gerichte multicenter, open-label, langlopende vervolgstudie met patiënten die ofwel DARWIN 1 ofwel DARWIN 2 hadden afgerond. Alle patiënten begonnen de studie op dezelfde dosis, ofwel éénmaal daags 200 mg filgotinib of tweemaal 100 mg filgotinib (behalve mannen in de Amerikaanse centra van deze studies; zij kregen een maximale dagelijkse dosis van 100 mg), afhankelijk van het innameschema tijdens de voorgaande studie, waarbij DARWIN 1-patiënten een combinatie van filgotinib en MTX bleven gebruiken.

Wij en onze samenwerkingspartner Gilead deden op ACR 2019 verslag van de bevindingen van DARWIN 3 op 156 weken behandeling. De resultaten toonden aan dat de veelbelovende niveaus van activiteit van filgotinib gehandhaafd bleven en dat filgotinib een gunstig verdraagbaarheidsprofiel had. De gegevens in DARWIN 3 kwamen overeen met de risico-/batenprofielen uit DARWIN 1 en 2, and werden door Kavanaugh et al. gepresenteerd op het jaarlijkse congres van ACR in 2019.

De tabel hieronder toont een overzicht van de geselecteerde nevenwerkingen die voor filgotinib werden geobserveerd in DARWIN 3:

FINCH Fase 3-programma

De werkzaamheid en veiligheid van éénmaal daagse doses filgotinib van 100 mg en 200 mg werden onderzocht in het klinische Fase 3 FINCH-programma dat van start ging in augustus 2016. FINCH omvat vier Fase 3, gerandomiseerde, multicenter studies in patiënten met matige tot ernstige RA.

De studies werden ontworpen om de werkzaamheid en veilgheid van filgotinib te onderzoeken in verschillende belangrijke patiëntenpopulaties die een typisch RA-behandelingsschema volgen. Deze omvatten:

• Patiënten die niet voldoende reageren op methotrexaat (MTX) (FINCH 1)
• Patiënten met moeilijk te behandelen RA en die onvoldoende reageren op biologische conventionele ziekteveranderende antireuma-geneesmiddelen (csDMARD) (FINCH 2)
• MTX-naïve patiënten (FINCH 3)
• Patïenten die in aanmerking komen, kunnen ook in de langetermijn vervolgstudie worden opgenomen (FINCH 4)

In toxicologische studies in zowel ratten als honden in de preklinische fase veroorzaakte filgotinib nevenwerkingen op het mannelijk voortplantingssysteem. Daarom voeren Gilead en Galapagos specifieke studies uit naar sperma-analyse bij mannelijke patiënten met ontstekingsziekten (RA, CD, CU, ZvB en PsA), de MANTA en MANTA-RAy studies genoemd. Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies zijn bedoeld om te worden gecombineerd om te voldoen aan de vereiste van 200 volwassen mannelijke patiënten met ontstekingsziekten die tot 26 weken zullen worden behandeld. Op het moment van publicatie van dit verslag ligt tijdelijk de rekrutering voor deze studies stil, gezien de COVID-19-pandemie.

Resultaten FINCH 1

De studie bereikte haar primair eindpunt voor beide doseringen van filgotinib voor wat het aantal patiënten betreft dat een verbetering van ACR20 respons (American College of Rheumatology 20%) had, vergeleken met placebo op week 12.

Ook het aantal patiënten met 50% en 70% verbetering (ACR50 en ACR70) was voor filgotinib op week 12 significant groter vergeleken met placebo, en dit voor beide doseringen. Patiënten die filgotinib 100 mg of 200 mg kregen, vertoonden een statistisch significante vermindering van de HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) op week 12 vergeleken met degenen die placebo kregen. Het percentage patiënten dat klinische remissie (DAS28(CRP) < 2,6) en een lage ziekteactiviteit (DAS28(CRP) ≤ 3,2) bereikte op week 12 was significant hoger voor patiënten in beide filgotinib-groepen vergeleken met placebo. Bij vergelijking van de lage ziekteactiviteitspercentages op week 12, was de 200 mg filgotinib-groep niet inferieur versus adalimumab. Filgotinib 100 mg en 200 mg remden ook significant de vooruitgang van structurele schade op week 24 vergeleken met placebo, zoals beoordeeld aan de hand van de verandering ten opzichte van de baseline in de modified total Sharp score (mTSS).

De topline resultaten omtrent de werkzaamheid²Alle werkzaamheidstijdpunten vastgesteld op week 12, behalve mTSS dat is vastgesteld op week 24 in FINCH 1 zijn samengevat in de onderstaande tabel:

Resultaten FINCH 2

Filgotinib bereikte het primair eindpunt in de FINCH 2-studie bij het deel patiënten dat een ACR20 (American College of Rheumatology 20%) respons bereikte op week 12. Ook op week 12 en 24 was het aandeel patiënten met een ACR50- en ACR70-respons, lage ziekteactiviteit en klinische remissie significant hoger voor patiënten die eenmaal daags filgotinib 100 mg of 200 mg kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen. Het effect op klinische werkzaamheid en kwaliteit van leven geëvalueerd op week 12 en week 24 werd gepresenteerd op het jaarlijkse ACR-congres 2019 (Genovese et al.) en de resultaten voor FINCH 2 werden gepubliceerd in The Journal of the American Medical Association, JAMA (Genovese et al. 2019).

De topline resultaten omtrent de werkzaamheid in FINCH 2 zijn samengevat in de onderstaande tabel:

Resultaten FINCH 3

De studie bereikte het primair eindpunt bij het aandeel patiënten dat op week 24 een ACR20 (American College of Rheumatology 20%) respons had. Het aantal patiënten dat het primair eindpunt van ACR20 respons op week 24 bereikte was significant hoger in de patiëntengroepen met als dosering 200 mg filgotinib plus MTX en 100 mg filgotinib plus MTX vergeleken met patiënten die alleen MTX kregen.

Het aantal patiënten die ACR50, ACR70 en klinische remissie (DAS28(CRP) < 2,6) bereikten op week 24 was ook significant hoger voor patiënten die éénmaal daags 100 mg of 200 mg filgotinib plus MTX kregen vergeleken met patiënten die alleen MTX kregen. Bovendien vertoonden op week 24 de patiënten die filgotinib kregen een grotere daling in de HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) dan degenen die enkel MTX kregen. Filgotinib 200 mg als monotherapie remde de voortgang van structurele schade op week 24 vergeleken met MTX alleen, beoordeeld aan de hand van de modified total Sharp score (mTSS).

De topline resultaten omtrent de werkzaamheid³Werkzaamheid geëvalueerd na 24 weken voor alle einddoelen in FINCH 3 zijn samengevat in de onderstaande tabel:

Veiligheidsresultaten uit FINCH

Wij en Gilead maakten ook tussentijdse veiligheidsinformatie bekend uit vier studies met kandidaatmedicijn filgotinib voor de behandeling van reumatoïde artritis. De gegevens omvatten de resultaten na 24 weken van de Fase 3 FINCH 1-, 2- en 3-studies bij reumapatiënten en de samengevoegde analyse van deze drie FINCH-studies werden gepresenteerd op het Jaarlijkse Congres van ACR in 2019 (Winthrop et al.). In deze analyse, werd filgotinib goed verdragen, werden er geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd, en waren de resultaten betreft veiligheid consistent met selectieve JAK-inhibitie. Nevenwerkingen zoals MACE en DVT/PE waren zeldzaam en kwamen gelijkmatig voor in alle behandelingsgroepen. Reactivatie van herpes zoster was niet hoger in de filgotinib groepen in vergelijking met de andere behandelingsgroepen. Deze resultaten benadrukken het gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van filgotinib als monotherapie en in combinatie met MTX/csDMARD in RA.

De veiligheidsgegevens op week 24 van de FINCH 1-, 2- en 3-studies worden gecombineerd en samengevat in de onderstaande tabel. Er worden gegevens van 3.452 patiënten gerapporteerd, onder wie 2.088 patiënten die filgotinib kregen:

Goedkeuringsaanvragen in RA

Gilead kondigde de aanvaarding aan van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen (MAA) bij het Europees Geneesmiddelenbureau in augustus 2019, de indiening van een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel (NDA) bij het Japanse ministerie van Gezondheid, Arbeid en Welzijn (MHLW) in oktober 2019 en de indiening van een NDA (onder prioriteit) bij de Amerikaanse Food & Drug Administration (FDA) in december 2019. Wij en onze samenwerkingspartner Gilead verwachten beslissingen over mogelijke goedkeuringen in al deze geografische gebieden in de loop van 2020.

Commercialisatie van filgotinib in RA

Indien goedgekeurd door de Europese Commissie voor RA-indicaties, verwachten we commerciële verkoopsactiviteiten te starten in België, Nederland en Luxemburg waar we alleen verantwoordelijk zijn voor de commercialisatie, en in Frankrijk, Italië en Spanje waar we de commerciële verkoopverantwoordelijkheden in RA zullen leiden, in overeenstemming met de gezamenlijke commercialisatie van filgotinib door de partijen in deze landen. In afwachting van de goedkeuring van filgotinib zijn we al ver gevorderd met onze voorbereidingen voor de lancering in deze landen in de loop van 2020. Gilead zal commerciële verkoopsactiviteiten starten voor RA in Duitsland en het VK, de twee resterende van de acht landen waarin wij en Gilead de winsten van de commerciële activiteiten met filgotinib zullen verdelen, in overeenstemming met de gezamenlijke commercialisatie van filgotinib door de partijen in deze landen. Gilead zal verantwoordelijk zijn voor de commerciële lanceringen in alle gebieden buiten deze acht Europese landen, indien filgotinib goedgekeurd wordt in deze gebieden. Zie ook details omtrent de samenwerking met Gilead in de Toelichtingen tot de geconsolideerde jaarrekening.

Europese commerciële organisatie

¹ Bron: Decision Resources Group, Global Data, Galapagos Custom Research

² Alle werkzaamheidstijdpunten vastgesteld op week 12, behalve mTSS dat is vastgesteld op week 24

³ Werkzaamheid geëvalueerd op week 24 voor alle eindpunten