Filgotinib in ziekte van Crohn
FITZROY fase 2- en wereldwijd DIVERSITY fase 3-programma in CD
CD is een inflammatoire darmziekte (inflammatory bowel disease, IBD) waarvan de oorzaak onbekend is en waarbij een chronische ontsteking in het maagdarmkanaal resulteert in afwisselende fases van opflakkeringen en remissie. De huidige markt voor CD-behandelingen wordt geschat ongeveer €1,8 miljard in de vijf grootste Europese markten.
Vandaag, met de meest geavanceerde therapieën, bereikt slechts 30-40% van de CD-patiënten onder behandeling een langdurige klinische remissie. Er zijn momenteel geen zeer effectieve orale therapieën goedgekeurd voor CD en, net als bij RA, wordt de behandeling gedomineerd door injecteerbare, biologische behandelingen, waaronder anti-TNF-therapieën. Anti-TNF-middelen hebben de behandeling van CD verbeterd; niet alle patiënten reageren echter op deze geneesmiddelen en in placebogecontroleerde onderzoeken wordt jaarlijks bij tot 50% van de patiënten secundair verlies van respons tijdens het eerste jaar gerapporteerd. De bestaande behandelingen voorzien dus nog in een aanzienlijke behoefte.
Ontregeling van de JAK-signaleringsroute is ook in verband gebracht met CD, wat suggereert dat filgotinib, met zijn preferentiële selectiviteit voor JAK1, mogelijks een aantrekkelijk alternatief voor de behandeling van CD biedt. De hypothese is dat met preferentiële remming van JAK1 ongewenste bijwerkingen, zoals bloedarmoede, kunnen worden verminderd. Dit is van bijzonder belang voor IBD-patiënten, die vaak last hebben van fecaal bloedverlies.
De FITZROY fase 2-studie (NCT02048618) evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van 200mg eenmaal daags filgotinib bij 174 patiënten met matig tot ernstige actieve CD en mucosale ulceratie, die ofwel anti-TNF-naïef waren of anti-TNF faalden. Zoals gerapporteerd in The Lancet (Vermeire et al. 2016), behaalde de FITZROY-studie het primaire eindpunt van klinische remissie op week 10, en liet filgotinib een gunstig verdraagbaarheidsprofiel zien in overeenstemming met de DARWIN-studies in RA.
Gilead is in november 2016 gestart met de fase 3 DIVERSITY-studie (NCT02914561) met filgotinib bij CD. In oktober 2021 kondigden we de voltooiing van de patiëntenrekrutering aan, waarbij topline-gegevens worden verwacht in de eerste helft van 2023. De DIVERSITY fase 3-studie onderzoekt de werkzaamheid en veiligheid van 100mg en 200mg filgotinib eenmaal daags in vergelijking met placebo bij patiënten met matige tot ernstige actieve ziekte, waaronder patiënten bij wie de antilichaamtherapie eerder is mislukt. Aan de DIVERSITY-studie namen 1.374 patiënten uit de VS, Europa, Latijns-Amerika, Canada en Azië/Pacific deel. Mannen en vrouwen in de DIVERSITY-studie zullen worden gerandomiseerd naar placebo, 100mg, of 200mg filgotinib. Vanwege preklinische bevindingen met filgotinib met betrekking tot spermaparameters, werd in de VS de randomisatie naar 200mg beperkt tot mannelijke patiënten bij wie ten minste één anti-TNF-therapie en vedolizumab waren mislukt.
Na de gewijzigde overeenkomst met Gilead wordt Galapagos nu de enige sponsor van de DIVERSITY-studie en de langetermijn-vervolgstudie. De partijen zijn van plan de overdracht uiterlijk op 30 juni 2022 te voltooien. Volgens de voorwaarden van de overeenkomst en na voltooiing van de overdracht zal Gilead eenmalig $15 miljoen aan Galapagos betalen. Vanaf 1 april 2022 zal Galapagos ook als enige verantwoordelijk zijn voor alle ontwikkelingskosten voor DIVERSITY. Als het Europees Geneesmiddelenbureau goedkeuring verleent voor filgotinib voor de behandeling van CD op basis van gegevens uit de DIVERSITY-studie, zullen de royalty’s die Galapagos aan Gilead moet betalen bovendien met 30% worden verlaagd voor alle filgotinib-indicaties en 5,6 tot 10,5% van de nettoverkoop in Europa bedragen. Deze royalty’s zijn betaalbaar vanaf 2024. Gilead blijft verantwoordelijk voor de commerciële activiteiten buiten Europa.
Fase 3 DIVERSITY in ziekte van Crohn
Naast de filgotinib fase 3-programma’s voeren wij en Gilead specifieke studies uit naar de mogelijke invloed van filgotinib op spermaparameters bij mannelijke CD- en CU-patiënten (MANTA) en bij mannelijke RA-, PsA- en AS-patiënten (MANTA-RAy).
In maart 2017 startte Gilead een fase 2-studie in dunne darm CD (DIVERGENCE 1, NCT03046056) en een fase 2-studie in fistuliserende CD (DIVERGENCE 2, NCT03077412). Gilead stopte de rekrutering in DIVERGENCE 1 vroegtijdig, en voltooide de gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie op week 10 voor 46 patiënten, van wie 75% ervaring had met biologische geneesmiddelen. Filgotinib toonde een vergelijkbaar niveau van CDAI-remissie in DIVERGENCE 1 als in het TNF-ervaren cohort van de FITZROY fase 2-studie bij CD (zie onderstaande grafiek).
CDAI-remissie in DIVERGENCE 1
