Ons SIK-programma

De Salt-Inducible Kinases (SIK’s) behoren tot een nieuwe doelwitklasse in ontstekingen die wij hebben ontdekt met ons eigen target discovery-platform. De zoektocht naar deze nieuwe target-klasse begon met de ambitie om nieuwe ontstekingsremmende kandidaatgeneesmiddelen te vinden met een gunstig doeltreffendheids- en veiligheidsprofiel ten opzichte van de bestaande therapieën. Hoewel de laatste jaren aanzienlijke vooruitgang is geboekt met nieuwe therapieën, bijvoorbeeld voor psoriasis, is er nog steeds een grote onbeantwoorde behoefte voor ziekten die verband houden met overactieve ontsteking in gewrichten, de darmen en andere organen.

Moleculen die door ons zijn ontdekt en die de verschillende leden van de SIK-familie remmen, hebben het potentieel aangetoond om ontstekingsremmende cytokinen en ontstekingsbevorderende cytokinen te moduleren. Gerichte en selectieve remming van SIK-eiwitten biedt de mogelijkheid om het immunologische evenwicht te herstellen dat bij auto-immuunziekten meestal uit balans is. Deze benadering biedt de mogelijkheid zich te onderscheiden van bestaande therapieën die hoofdzakelijk werken door het immuunsysteem te onderdrukken (zie onderstaande figuur).

Herstellen van het immuunsysteem

SIK-portefeuille

De familie van SIK’s omvat drie targets: SIK1, SIK2 en SIK3. In onze zoektocht naar verbindingen die op deze targets inwerken, werden meer dan 5.000 moleculen gesynthetiseerd, wat leidde tot meer dan 11 verschillende chemische reeksen met meerdere selectiviteitsprofielen. Onze eerste inspanningen op dit gebied leidden tot verbinding GLPG3312, een pan-SIK-remmer, die in fase 1 werd getest en kort daarna werd vervangen door een meer selectieve SIK2/3-compound, GLPG3970. We startten een reeks klinische studies in een vroeg stadium met GLPG3970 en rapporteerden de eerste topline-resultaten in juli 2021. Deze eerste resultaten resulteerden in proof-of-mechanism-gegevens, die de rol van SIK’s in ontsteking ophelderen. GLPG4399, een selectieve SIK3-remmer, bevindt zich in fase 1, terwijl de weefselselectieve SIK2/3-remmer GLPG4605 en andere SIK-remmers zich in preklinische fase bevinden (zie onderstaande figuur). Verscheidene andere compounds met een verschillend profiel worden momenteel onderzocht.

Optimalisatie door innovative chemie

GLPG3970: bemoedigende fase 1-gegevens

Na positieve resultaten in een reeks preklinische modellen hebben we GLPG3970 geëvalueerd in een fase 1-studie met enkelvoudige en meervoudige oplopende dosissen, die aantoonde dat GLPG3970 goed werd verdragen. Bovendien had GLPG3970 een dosisafhankelijk effect op twee belangrijke cytokinen die representatief zijn voor zijn tweeledige werkingsmechanisme (zie onderstaande figuur). Het pro-inflammatoire cytokine, TNFα, daalde met toenemende dosering van de verbinding (links). De anti-inflammatoire cytokine, IL-10, nam toe (rechts) met toenemende dosering van de verbinding.

Duale werking bevestigd in ex vivo modellen

Gemiddelde (mean) per behandeling

Baanbrekende rol van SIKi bij ontstekingen

Wij evalueerden GLPG3970 in drie gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies: i) een fase 1b-studie bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis en ii) twee fase 2a-studies bij patiënten met matige tot ernstige actieve CU en RA. GLPG3970 of placebo werden eenmaal daags oraal toegediend gedurende 6 weken. De belangrijkste doelstellingen van de studies waren het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van GLPG3970 en van vroege tekenen van biologische en klinische activiteit.

In de drie studies was GLPG3970 over het algemeen veilig en werd het goed verdragen. Er waren geen sterfgevallen of ernstige ongewenste bijwerkingen, en de meeste ongewenste bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling waren mild of matig van aard.

CALOSOMA fase 1b-studie bij psoriasis

Aan deze gerandomiseerde placebogecontroleerde studie namen 26 patiënten met matige tot ernstige psoriasis deel.

Na 6 weken hadden vier van de 13 patiënten die GLPG3970 kregen een PASI 50-respons, gedefinieerd als ten minste 50% verbetering van de PASI ten opzichte van de basislijn, vergeleken met geen enkele patiënt met placebo. De vier responders bereikten respectievelijk 50%, 50%, 56% en 77% verbetering van hun PASI-scores ten opzichte van de uitgangswaarde, waarbij statistische significantie werd bereikt in vergelijking met placebo (p=0,002) na 6 weken. Positieve signalen van klinische activiteit werden ook consistent waargenomen voor andere eindpunten, waaronder aangetast lichaamsoppervlak en algemene beoordeling door arts en patiënt, vergeleken met placebo na 6 weken.

GLPG3970: klinische activiteit in Pso na 6 weken

SEA TURTLE fase 2a-studie bij CU

Aan deze gerandomiseerde placebogecontroleerde studie namen 31 biologisch-naïeve patiënten deel met matig tot ernstig actieve CU.

Na 6 weken werden positieve signalen op objectieve parameters zoals endoscopie, histologie en fecale calprotectine waargenomen bij patiënten die met GLPG3970 werden behandeld. Deze bevindingen vertaalden zich niet in een differentiatie ten opzichte van placebo op verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de totale Mayo Clinical Score (MCS), het primaire eindpunt van deze 6 weken durende studie (GLPG3970 -2,7, placebo -2,6). Zeven van de 18 patiënten met GLPG3970 die na 6 weken endoscopie ondergingen, voldeden aan de criteria voor endoscopische verbetering, gedefinieerd als een score van 0 of 1 op de endoscopische responsscore, vergeleken met één van de 9 patiënten met placebo. De robuustheid van deze signalen zal verder worden onderzocht door de correlatie met histologische eindpunten en weefselbiomarkergegevens te beoordelen.

Signaal op objectieve eindpunten in CU met GLPG3970

LADYBUG fase 2a-studie bij RA

Aan deze gerandomiseerde placebogecontroleerde studie namen 28 patiënten deel met matig tot ernstig actieve RA en een inadequate reactie op methotrexaat.

Na 6 weken vertoonden patiënten met GLPG3970 geen verschil met placebo wat betreft verandering van de DAS28 (CRP)-respons ten opzichte van de uitgangswaarde (GLPG3970 -1,29, placebo -1,24), noch wat betreft de meeste andere werkzaamheidseindpunten.

Vooruitzichten SIK-portefeuille

Uit deze drie klinische studies hebben we geleerd dat de SIK-route een belangrijke rol kan spelen bij ontstekingen en het bevestigt het therapeutische potentieel van SIK-remmers bij ontstekingsziekten. Hoewel we GLPG3970 niet verder klinisch zullen ontwikkelen, vormen de studieresultaten een essentieel onderdeel van het brede bewijsmateriaal dat we verzamelen over ons SIK-programma. Dit versterkt ons begrip van de beste aanpak in de toekomst. Momenteel hebben we verschillende moleculen die gericht zijn tegen SIK2 en SIK3 met een hogere potentie, evenals meer selectieve moleculen die werken op SIK2 en SIK3 samen, die we verder willen ontwikkelen. Het genereren van gegevens met relatieve remming van SIK2 versus SIK3 zal onze kennis van het veiligheidsprofiel verdiepen en ons informeren welke isovormen het beste passen bij specifieke ontstekingsaandoeningen. We leggen momenteel de laatste hand aan een fase 1-studie met onze SIK3 remmer GLPG4399 in gezonde vrijwilligers.