Veelzijdig target discovery-platform
Ons target discovery-platform biedt een aanzienlijk en substantieel concurrentievoordeel omdat het:
- de situatie in vivo nauwkeurig nabootst door het gebruik van primaire menselijke cellen met relevante trigger en uitlezing voor een specifiek ziektefenotype;
- mogelijke aangrijpingspunten in een ziekte identificeert om in een ziektetraject in te grijpen door de expressie van een individueel eiwit in dit traject te onderdrukken; en
- ons in staat stelt om snel alle druggable en non-druggable genen die voor geneesmiddelenontwikkeling relevant zijn te analyseren en om farmaceutisch traceerbare eiwitten te selecteren die rechtstreeks bepalend zijn voor het ziektebeeld.
Een bewijs van het succes van deze unieke aanpak is filgotinib, werkzaam op preferentieel JAK1, een novel target waarvan we de rol in een specifieke ziekte hebben ontdekt met ons discovery-platform.
Het menselijk genoom bestaat uit tienduizenden genen die coderen voor de eiwitten in het menselijk lichaam. Bijna alle chronische ziekten en aandoeningen worden veroorzaakt door een verstoring van de normale werking van bepaalde eiwitten. Het hoofddoel van de biofarmaceutische industrie is om moleculen te ontdekken en te ontwikkelen die de activiteit of expressie van deze eiwitten veranderen, zodat de normale werking terugkeert en de oorzaak van de ziekte wordt geminimaliseerd of geëlimineerd. Een van de belangrijkste obstakels bij het ontdekken van nieuwe geneesmiddelen bestaat erin te achterhalen welke van de tienduizenden eiwitten in het lichaam een sleutelrol spelen bij een bepaalde ziekte. Zodra deze eiwitten ontdekt zijn, worden ze targets voor medicijnontwikkeling. Het vinden van deze targets is een van de cruciale stappen in het proces van de ontdekking van geneesmiddelen. Onze aanpak bij het ontdekken van targets is uniek, aangezien ons target discovery-platform zich concentreert op het identificeren van targets met behulp van primaire menselijke cellen, alsook het integreren van patiëntgegevens en het uitvoeren van pathway screening in een vroeg stadium, wat volgens ons de beste manier is om het effect te bestuderen dat een proteïne zou kunnen hebben op de ziekte in het menselijk lichaam.
Om eiwitten in menselijke cellen te bestuderen, maken we gebruik van de specifieke eigenschappen van virussen gecombineerd met RNA-interferentie. Het virusdeeltje heeft het vermogen om bijna elk type menselijke cel te infecteren. De virusdeeltjes waarmee wij werken, werden ontwikkeld om te fungeren als een shuttlevector zodat ze specifieke stukjes DNA naar de menselijke cellen kunnen brengen. Bovendien kunnen deze virussen zich niet vermenigvuldigen in de menselijke cellen die ze infecteren en verstoren ze de processen in de cel niet. We hebben de virussen zo aangepast dat ze kleine stukjes DNA, specifiek voor individuele menselijke genen, kunnen transporteren. Wanneer het virus de cel binnendringt, leidt dit stukje DNA tot de productie van een korte reeks RNA die in de cel verwerkt wordt tot short interfering RNA of siRNA. Dit siRNA interfereert specifiek met het mRNA van het eiwit waarvoor het werd ontworpen. Het resultaat is dat de cellen de productie van een bepaald eiwit blokkeren, of "knock-down" maken, en het effect ervan op het herstel van de normale functie bepalen.
Ons onderzoek naar medicijnen is gebaseerd op de targets die met deze technologie zijn ontdekt. Oorspronkelijk concentreerden wij ons op 6.000 menselijke genen die tot het genoom behoren dat voor de ontwikkeling van geneesmiddelen door middel van kleine moleculen geschikt is. We zijn bezig onze expertise uit te breiden met nieuwe technologieën zoals de op oligonucleotiden gebaseerde technieken (antisense (AS) of siRNA) en degraderende benaderingen (Proteolysis Targeting Chimeras of PROTACs). Deze toevoegingen stellen ons in staat breder te gaan en een bredere set te onderzoeken, waardoor we dichter bij het totaal van 20.000 eiwit-coderende genen komen. Zodra een target gevalideerd is, zullen we de meest geschikte methodologie gebruiken om een potentieel therapeutisch geneesmiddel te ontwikkelen.
Bij de ontdekking van geneesmiddelen op basis van kleine moleculen wordt een test die is ontwikkeld om de activiteit van het doelwit te beoordelen, onderworpen aan grote verzamelingen kleine chemische moleculen waarmee chemische structuren kunnen worden geïdentificeerd die met het doelwit interageren om de activiteit ervan te blokkeren of te activeren. Deze chemische structuren worden vervolgens gewijzigd om een preklinische kandidaat te verkrijgen, en na succesvolle optimalisering en preklinische tests in diermodellen wordt de productkandidaat bij de mens getest. Andere technologieën om relevante doelwitten te moduleren, zoals oligonucleotiden of PROTAC’s, worden momenteel onderzocht. In beide gevallen is het resultaat de verwijdering van het doelwit uit de cellen, waardoor de ziekteveroorzakende effecten ervan worden voorkomen. Op basis van de eigenschappen van het doelwit en de cellulaire locatie ervan worden één of meer modaliteiten geselecteerd en ontwikkeld.
Deze discovery-aanpak biedt aanknopingspunten voor de ontdekking en ontwikkeling van medicijnen met nieuwe werkingsmechanismen. Sinds 2009 hebben we 49 preklinische kandidaatmedicijnen voortgebracht. Voor 24 van deze werden de eerste studies in mensen opgestart, waarvan men van 18 aanneemt dat ze een nieuw werkingsmechanisme hebben, en 15 werden geëvalueerd in patiëntenstudies.
Naast de moleculen in de pijplijn die zich in de klinische fase bevinden, hebben we op dit moment meerdere programma’s in discovery die potentieel doorgroeien naar de klinische ontwikkelingsfase.