Wetenschap

Een pool van maar liefst zesduizend genen om “druggable targets” te ontdekken… het lijkt misschien een onvoorstelbaar rijk gevulde snoepwinkel voor farmacologisch onderzoek. “Toch liepen we tegen de beperkingen aan”, zegt Chief Scientific Officer Piet Wigerinck van Galapagos. “We zijn bijvoorbeeld afhankelijk van openbaar gepubliceerde kennis over eiwitten die een mogelijke sleutelrol spelen in ziekteprocesssen. En dan moeten die eiwitten vervolgens ook geremd kunnen worden door een small molecule, dat je ook nog in de vorm van een medicijn met minimale bijwerkingen kunt toedienen.”

Niet de bestemming maar de route

In een nieuwe benadering wil Galapagos niet langer alleen maar zoeken naar eiwitten die een potentiële bestemming zijn voor een nieuw medicijn, maar vooral ook naar de routes die eiwitten afleggen in een ziekteproces. Piet Wigerinck: “In plaats van druggable targets, verleggen we de focus naar de zogeheten disease pathways. We kijken nu naar de hele cascade van gebeurtenissen in een lichaam, waardoor een ziekte kan ontstaan. Het is een illusie om te veronderstellen dat eiwitten een geïsoleerde plek innemen in een ziekteproces. Het zijn vrijwel altijd knooppunten in een veel ingewikkelder netwerk, met allerlei terugkoppelingsmechanismen en interacties. Door die nieuwe benadering kijken we niet langer naar slechts zesduizend verschillende genen, maar naar maar liefst twintigduizend potentieel interessante genen.”

Gerichter zoeken

Piet Wigerinck is zeker niet bang dat door deze nieuwe benadering vooral de hooiberg is gegroeid, en het daarmee ook lastiger is geworden om de schaarse spelden te vinden. “Door juist heel gericht, alleen maar langs de verschillende disease pathways te zoeken, kunnen we een groot deel van die nieuwe hooiberg links laten liggen. We weten al in welke stukken “hooi” we de interessante aanknopingspunten kunnen vinden.”

Nieuwe rem

Naast deze nieuwe manier van zoeken, voegt Galapagos ook twee nieuwe manieren toe om eiwitten te remmen of onschadelijk te maken, vertelt Piet Wigerinck. “Behalve de small molecules die de activiteit van een eiwit gericht kunnen remmen, zullen we ook zoeken naar manieren om de aanmaak van een eiwit te blokkeren. Het “recept” voor ieder eiwit ligt opgeslagen in ons DNA. Dat moet eerst worden overgeschreven naar RNA, waarna boodschapper-RNA, of mRNA de eigenlijke bouwstenen voor een eiwit op zijn plek legt. Wanneer wij met nieuwe small molecules of met zogeheten oligonucleotiden dat laatste proces rond het mRNA kunnen blokkeren, worden de betreffende eiwitten helemaal niet meer aangemaakt en hoeven ze dus ook niet geremd te worden.”

Bij het grote publiek is mRNA het afgelopen jaar bekend geworden als een nieuwe manier om vaccins tegen Covid-19 te ontwikkelen. “Maar ook in de farmacologie heeft mRNA, net als de oligonucleotiden, zich inmiddels bewezen als een effectief aanknopingspunt”, benadrukt Piet Wigerinck. “In eerste instantie denk ik dat medicijnen op basis van dit werkingsmechanisme als subcutane injecties kunnen worden gegeven, maandelijks of misschien zelfs driemaandelijks. Uiteindelijk zou dit ook moeten kunnen leiden tot orale medicatie.”

Afvalstroom

Een tweede nieuwe benadering maakt gebruik van proteolyse, zeg maar: de afvalstroom van eiwitten in een menselijke cel. Piet Wigerinck: “De zogeheten PROteolysis TArgeting Chimeras, kortweg PROTAC’s, breken een eiwit echt af, in plaats van het te remmen. Deze PROTAC’s hebben zich in de praktijk al bewezen als minder gevoelig voor therapieresistentie. De farmacologische effectiviteit in celculturen was in verschillende gevallen zelfs 99%, waar klassieke inhibitie van eiwitten vaak niet verder komt dan 90%.”

Naast dat farmacologische voordeel, hebben de PROTAC’s ook zo hun specifieke nadelen, erkent Piet Wigerinck. “Vóór een medicijn oraal kan worden ingenomen, moet een stof wateroplosbaar worden gemaakt, het moet membranen in het lichaam kunnen passeren en noem alle verdere chemische eisen maar op. Voor de PROTAC’s zijn die eisen nu nog een stuk gecompliceerder dan voor onze klassieke small molecules. Toch denk ik dat deze middelen grote potentie hebben om in het reguleren van onder meer auto-immuunziekten een belangrijke rol te spelen.”

Ambitie naar realiteit vertalen

Door de nieuwe manier van zoeken naar interessante aanknopingspunten, én de nieuwe benaderingen van het remmen van eiwitactiviteit in een ziekteproces, wil Galapagos medische innovatie een boost geven. “Een innovatief medicijn ontwikkelen is per definitie lange termijnwerk”, benadrukt Piet Wigerinck. “Het is als het bouwen van een compleet nieuw ruimte-instrument dat over twintig jaar pakkende beelden moet maken op een verre planeet, zonder dat je weet of er op die planeet wel voldoende licht zal zijn. Tel daarbij op dat maar één van de twaalf targets in onze industrie de eindstreep haalt, en je begrijpt dat ons werk niet alleen zeer complex is maar ook vraagt om een enorm doorzettingsvermogen. Aan de hand van onze nieuwe strategie streven we ernaar om onze ambitie te realiseren. We willen tegemoetkomen aan de onvervulde medische behoefte op het gebied van ontstekingsziekten, fibrose en nierziekten.”