Ons Toledo-programma

"Toledo" is onze programmanaam voor een nieuwe target-klasse, de Salt-Inducible Kinases (SIKs), die we hebben ontdekt hebben via ons target discovery-platform. De zoektocht naar deze nieuwe klasse van eiwitten begon met de ambitie om nieuwe ontstekingsremmende kandidaatgeneesmiddelen te vinden met een gunstigere werkzaamheid en veiligheidsprofiel tegenover de bestaande therapieën. Hoewel er de laatste jaren aanzienlijke vooruitgang is geboekt met therapieën, bijvoorbeeld in psoriasis, blijft er een grote onbeantwoorde behoefte bestaan voor ziekten die gerelateerd zijn aan overactieve ontsteking in gewrichten, darmen en andere organen. De door ons ontdekte moleculen, die de verschillende leden van de SIK-familie remmen, worden verwacht een dubbel werkingsmechanisme te hebben op gebied van ontstekingen door ontstekingsremmende cytokinen te stimuleren en ontstekingsbevorderende cytokinen te remmen. Deze potentiële master switch biedt de mogelijkheid om de immuunbalans te herstellen die bij auto-immuunziekten gewoonlijk uit evenwicht is, en onderscheidt zich mogelijks van bestaande therapieën die hoofdzakelijk werken door het immuunsysteem te onderdrukken (zie onderstaande figuur).

Herstellen van het immuunsysteem

Uitgebreide Toledo-portfolio

De familie van SIK’s omvat drie targets: SIK1, SIK2 en SIK3. In onze zoektocht naar moleculen die op deze targets inwerken, werden meer dan 3.000 moleculen gesynthetiseerd, wat leidde tot meer dan 10 verschillende chemische reeksen met meerdere selectiviteitsprofielen. De lead molecule, GLPG3970, een SIK2/3 inhibitor, kreeg voorrang op de eerste-generatie molecule GLPG3312, een pan-SIK inhibitor, nadat fase 1 afgerond was. GLPG3970 heeft een geschikter farmacologisch profiel. GLPG3970 wordt momenteel getest in vijf fase 2 proof-of-concept-studies. GLPG4399, een selectieve SIK3-remmer, bevindt zich in fase 1, terwijl GLPG4876 en GLPG4605 preklinisch voortgang maken (zie onderstaande figuur). Verscheidene andere moleculen met een verschillend profiel worden momenteel onderzocht.

Optimalisatie door innovatieve chemie

Toledo portfolio

De ontwikkelde moleculen werden uitvoerig getest in een breed panel van diermodellen voor verschillende ontstekingsziekten. Op basis van de verzamelde gegevens, waaronder cytokineprofielanalyse, ontdekten we dat deze SIK-moleculen in staat zijn om verschillende aspecten van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem te moduleren, waardoor een breed spectrum van potentiële ziekte-indicaties ontstaat. Op basis van deze informatie, gecombineerd met de bevindingen inzake SIK-selectiviteit en de individuele profielen van de moleculen, waren we in staat om elke molecule te koppelen aan een reeks potentiële ziekte-indicaties. De figuur hieronder beschrijft de Toledo-familie van moleculen met aangetoonde activiteit in relevante preklinische ziektemodellen voor ontsteking en fibrose.

De ontdekkingsstrategie voor het Toledo-programma bestaat erin verder te gaan met de ontwikkeling van meerdere kandidaten met verschillende selectiviteitsprofielen. Het brede spectrum van in vivo ziektemodellen vormt de leidraad voor de klinische ontwikkeling.

Belovende en brede activiteit in vivo modellen

IBD: inflammatoire darmziekten; Pso: psoriasis; PsA: psoriatische artritis; RA: reumatoïde artritis; SLE: systemische lupus erythematosus; OA: artrose in de knie; SSc: scleroderma; IPF: idiopatische longfibrose

GLPG3970: sterke activiteit in vivo

Voor GLPG3970 is er activiteit waargenomen doorheen verscheidene IBD-modellen, zoals te zien op de figuur hieronder.

Robuuste activiteit in vivo in 3 IBD-modellen

Zoals hieronder wordt aangetoond, blijkt uit de analyse van IBD-ziek darmweefsel dat GLPG3970 een tweeledig werkingsmechanisme heeft: het vermindert de ontstekingsbevorderende cytokinen (zoals een daling van het TNFa-gehalte), en het bevordert de ontstekingsremmende cytokinen (zoals een stijging van het IL-10-gehalte).

Effect op beide zijden van de balans in vivo

Multiplex cytokine analyse in IBD-darmweefsel (T-cell transfer model)

We hebben tevens sterke activiteit van GLPG3970 in RA- en psoriasismodellen waargenomen:

Robuuste activiteit in artritismodellen

GLPG3970 activiteit in psoriasis model

Bron: intern gedocumenteerde resultaten

GLPG3970: bemoedigende resultaten van een studie met gezonde vrijwilligers

Deze succesvolle en bemoedigende resultaten in een reeks preklinische modellen hebben aanleiding gegeven tot verdere evaluatie van GLPG3970 in een studie met gezonde vrijwilligers. De resultaten van deze fase 1-studie met enkelvoudige en meervoudige oplopende doses toonden aan dat GLPG3970 goed verdragen werd met een bemoedigend farmacokinetisch profiel. Voor de farmacodynamische analyse werd bloed afgenomen van de gezonde vrijwilligers op dag 1 en op dag 14 na toediening van verschillende doses GLPG3970 of placebo, waarna het bloed ex vivo werd gestimuleerd om effecten op afgifte van cytokinen te meten. De onderstaande figuur toont een dosisafhankelijk effect tussen GLPG3970 en twee cytokinen. De ontstekingsbevorderende cytokine, TNFα, daalde met stijgende dosering van de molecule (links). De ontstekingsremmende cytokine, IL-10, nam toe (rechts) met stijgende dosering van de molecule. Dit bevestigt de dubbele activiteit van GLPG3970.

Duale werking bevestigd in ex vivo modellen

Gemiddelde (mean) per behandeling

GLPG3970: momenteel vijf lopende proof-of-concept-studies op zoek naar signaal

Volgend op de afronding van het eerste deel van de fase 1-studie gaat GLPG3970 verder in een fase 1b-studie in psoriasis en fase 2-studies in vier bijkomende indicaties die veiligheid zullen onderzoeken alsook signaal. De eerste drie topline readouts (CALOSOMA, SEA TURTLE, LADYBUG) worden in 2021 verwacht.

Parallel lopende proof-of-concept-studies

* Tijdslijnen kunnen onderhevig zijn aan vertragingen door de wereldwijde COVID-19-pandemie