Filgotinib in inflammatoire darmziekten (IBD)
De huidige behandelingen voor IBD, waaronder CU en CD, worden gedomineerd door anti-TNF-middelen en nieuwe biologicals winnen marktaandeel.
We stelden een hoge werkzaamheid en een gunstig verdraagbaarheidsprofiel vast in een fase 2-studie met filgotinib in CD, zoals gerapporteerd in The Lancet (Vermeire et al. 2016). Wij en Gilead hebben gerapporteerd dat filgotinib het primaire eindpunt heeft bereikt in de SELECTION fase 3-studie in CU in 2020.
Mocht filgotinib commercieel worden goedgekeurd voor de IBD-indicaties, dan zal Galapagos de commerciële verkoop leiden in Europa. Alle andere landen, buiten Europa, vallen onder de commerciële verkoopverantwoordelijkheid van Gilead.
Wereldwijd SELECTION fase 3-programma in CU
CU is een inflammatoire darmziekte die leidt tot verzwering en ontsteking van het colon en het rectum. We schatten dat de huidige markt voor CU-behandelingen wereldwijd $5 miljard bedraagt waarvan Europa €0,8 miljard.
Hoewel de introductie van anti-TNF biologicals de behandeling van sommige patiënten heeft verbeterd, ervaart 30% van de patiënten initieel geen respons1Allez M et al. Report of the ECCO pathogenesis workshop on anti-TNF therapy failures in inflammatory bowel diseases: definitions, frequency and pharmacological aspects. J Crohns Colitis. 2010 Oct;4(4):355-66 en 19% tot 59% van de patiënten die een initiële respons hadden, bekomen geen duurzame behandelingsrespons.2Ma C et al. Outpatient Ulcerative Colitis Primary Anti-TNF Responders Receiving Adalimumab or Infliximab Maintenance Therapy Have Similar Rates of Secondary Loss of Response. J Clin Gastroenterol. 2015 Sep;49(8):675-82, 3Shmidt E et al. Predictors and Management of Loss of Response to Vedolizumab in Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. 2018 Oct 12;24(11):2461-2467 De medische behoefte aan therapieën met verbeterde werkzaamheid is dus groot.
SELECTION was een wereldwijde fase 3-studie (NCT02914522) die de werkzaamheid en veiligheid onderzoekt van een éénmaal daagse toediening van 100 mg en 200 mg filgotinib in vergelijking met placebo bij 1.348 patiënten met matige tot ernstige ziekteactiviteit, met inbegrip van patiënten bij wie eerdere antilichaamtherapie niet heeft gewerkt. Mannen en vrouwen in de SELECTION-studie werden gerandomiseerd voor placebo, 100 mg of 200 mg filgotinib. Als gevolg van preklinische bevindingen met filgotinib met betrekking tot sperma-parameters, kregen mannen in de Verenigde Staten 200 mg indien bij hen geen respons optrad na ten minste één anti-TNF-behandeling en vedolizumab, een monoklonaal anti-integrine-antilichaam dat op de markt wordt gebracht door Takeda. Naast de filgotinib fase 3-programma’s voeren wij en Gilead speciale sperma-analyse-onderzoeken uit bij mannelijke CD- en CU-patiënten (MANTA) en bij mannelijke RA-, PsA- en AS-patiënten (MANTA-RAy).
We hebben de topline resultaten van de SELECTION-studie aangekondigd in mei 2020. Alle primaire eindpunten met filgotinib 200 mg in de SELECTION-studie werden bereikt: vanaf 10 weken werd klinische remissie ingezet en deze hield aan tot week 58, bij een significant hoger percentage patiënten vergeleken met placebo. Filgotinib 100 mg leverde geen statistisch significante klinische remissie op in week 10.
In deze SELECTION-studie werd klinische remissie gedefinieerd als een endoscopische subscore van 0 of 1, een subscore voor rectale bloeding van 0 en een afname van ≥ 1 punt in de ontlastingsfrequentie vanaf de baseline om een subscore 0 of 1 te bereiken. In de biologisch-naïeve groep (Cohort A inductiestudie; n=659) had 52 procent van de patiënten een baseline Mayo Clinic Score (MCS) van 9 of hoger. In het biologisch-ervaren cohort (Cohort B inductiestudie; n = 689) had 74 procent van de patiënten een baseline MCS van 9 of hoger, en was 51 procent eerder behandeld met twee verschillende klassen biologische geneesmiddelen (TNFα-antagonisten en een integrine-receptorantagonist).
Het aantal ernstige infecties, gevallen van herpes zoster, veneuze trombose, longembolie en gastro-intestinale perforatie was laag en vergelijkbaar tussen alle behandelgroepen, en dit in zowel de inductie- als de onderhoudsfase van de studie. In de onderhoudsgroep met filgotinib 200 mg werden twee sterfgevallen waargenomen. Per autopsierapport stierf één patiënt die reeds astma had als gevolg van exacerbatie van astma. De tweede patiënt had reeds bestaande atherosclerose, en deze patiënt stierf als gevolg van hartfalen in het linkerventrikel. Geen van beide sterfgevallen werd door de onderzoeker beoordeeld als gerelateerd aan het kandidaatgeneesmiddel.
Onlangs hebben wij de tussentijdse resultaten en het primaire eindpunt van de lopende MANTA- en MANTA-RAy-studies bekendgemaakt. De resultaten worden verwacht ingediend te worden door onze samenwerkingspartner Gilead bij de relevante regelgevende instanties.
Goedkeuringsaanvragen voor filgotinib in CU
We hebben aangekondigd dat het Europees Geneesmiddelenagentschap in november 2020 de vergunningaanvraag voor filgotinib voor de behandeling van CU heeft gevalideerd. We verwachten dat Gilead in de eerste helft van 2021 filgotinib zal indienen ter goedkeuring voor de behandeling van CU bij het Japanse ministerie van Volksgezondheid, Arbeid en Welzijn (MHLW). Wij en Gilead verwachten beslissingen over mogelijke goedkeuringen in Europa in de loop van 2021 en in Japan in de eerste helft van 2022.
Een ander, mogelijk reglementair traject voor goedkeuring in CU en CD in de VS hangt af van het overleg met de FDA over de MANTA- en MANTA-RAy-onderzoeken naar spermaparameters.
Commercialisatie van filgotinib in CU
Wij zijn verantwoordelijk voor de commerciële verkoopactiviteiten voor CU in Europa, in afwachting van goedkeuring voor deze indicatie. We verwachten een toename van de commerciële kosten in 2021 voor deze mogelijke extra indicatie. Gilead zal verantwoordelijk zijn voor de commerciële verkoop buiten Europa, mocht filgotinib worden goedgekeurd voor CU buiten Europa.
FITZROY fase 2- en wereldwijd DIVERSITY fase 3-programma in CD
CD is een inflammatoire darmziekte waarvan de oorzaak onbekend is en waarbij een chronische ontsteking in het maagdarmkanaal resulteert in afwisselende fases van opflakkeringen en remissie. We schatten dat de wereldwijde marktgrootte voor behandeling van CD momenteel $14 miljard bedraagt, waarvan ongeveer € 1,7 miljard in de vijf grootste Europese markten.
Vandaag treedt bij 30-40% van de Crohn-patiënten, die behandeld worden met de meest geavanceerde therapieën, langdurige klinische remissie op. Er zijn momenteel geen voldoende effectieve orale geneesmiddelen goedgekeurd voor CD en, net als bij RA, wordt de behandeling gedomineerd door injecteerbare biologicals waaronder anti-TNF-therapieën. Anti-TNF-middelen hebben de behandeling van CD verbeterd, maar niet alle patiënten reageren op deze geneesmiddelen en er wordt per jaar in placebogecontroleerde studies melding gemaakt van secundair responsverlies tot bij 50% van de patiënten. Bij de resultaten met de meest recente moleculen vermindert de duurzaamheid van de respons, met een verlies in werkzaamheid van 10-15% per jaar. Met de bestaande behandelingen blijft er een aanzienlijke onvervulde behoefte bestaan. Deregulering van de JAK-signalering werd ook in verband gebracht met CD en dit suggereert dat filgotinib met zijn hoge preferentiële JAK1-selectiviteit een bijzonder aantrekkelijke kandidaat is voor de behandeling van CD. Er wordt verondersteld dat door prefentiële remming van JAK1 ongewenste effecten zoals bloedarmoede zouden kunnen worden verminderd. Dit is met name van belang voor IBD-patiënten, die vaak fecaal bloedverlies ervaren.
Onze FITZROY fase 2-studie (NCT02048618) evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van filgotinib éénmaal daags toegediend vergeleken met placebo in 174 patiënten met matig tot ernstig actieve CD en verzwering van het darmslijmvlies. De deelnemende patiënten waren ofwel naïef voor of vertoonden geen reactie op anti-TNF-middelen. Zoals gerapporteerd in The Lancet (Vermeire et al. 2016), heeft de FITZROY-studie haar primair eindpunt van klinische remissie op week 10 behaald en had filgotinib een gunstig verdraagbaarheidsprofiel dat consistent was met de DARWIN-studies in RA.
Gilead startte in november 2016 de DIVERSITY fase 3-studie (NCT02914561) met filgotinib in CD. De DIVERSITY fase 3-studie onderzoekt de werkzaamheid en veiligheid van éénmaal daagse toediening van 100 mg en 200 mg filgotinib vergeleken met placebo bij patiënten met matige tot ernstige ziekteactiviteit, met inbegrip van patiënten bij wie eerdere antilichaamtherapie niet heeft gewerkt. Gilead zal ongeveer 1.300 patiënten rekruteren in de Verenigde Staten, Europa, Latijns-Amerika, Canada en de Aziatische-Pacifische regio. Mannen en vrouwen in de DIVERSITY-studie worden gerandomiseerd voor placebo, 100 mg of 200 mg filgotinib. Als gevolg van preklinische bevindingen met filgotinib met betrekking tot sperma-parameters, kunnen mannen in de Verenigde Staten 200 mg krijgen als bij hen geen respons optreedt na ten minste één anti-TNF-behandeling en vedolizumab. Naast de filgotinib fase 3-programma’s voeren wij en Gilead speciale sperma-analyse-onderzoeken uit, die het mogelijke effect van filgotinib op sperma nagaan bij mannelijke CD- en CU-patiënten (MANTA) en bij mannelijke RA-, PsA- en AS-patiënten (MANTA-RAy). We verwachten dat Gilead de rekrutering voor DIVERSITY zal voltooien in 2021.
In maart 2017 startte Gilead een fase 2-studie in CD in de dunne darm (DIVERGENCE 1, NCT03046056) en een fase 2-studie in CD met fistelvorming (DIVERGENCE 2, NCT03077412). Gilead heeft de rekrutering voor de DIVERGENCE 1- studie in CD in de dunne darm vroegtijdig stopgezet en de gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie afgerond op week 10 met 46 patiënten, onder wie 75% van hen biologisch ervaren waren. Behandeling met filgotinib toonde een gelijk niveau van CDAI-remissie in DIVERGENCE 1 aan als de TNF-ervaren groep in de FITZROY fase 2-studie in CD.
CDAI-remissie in DIVERGENCE 1 met filgotinib
Nota’s: gegevens in dossier, CDAI remissie = CDAI <150; rekrutering voor de DIVERGENCE 1-studie werd vroegtijdig stopgezet.
Gilead behoudt de operationele verantwoordelijkheid voor de lopende proeven voor de ziekte van Crohn in overeenstemming met de bindende term sheet voor filgotinib die we in december 2020 zijn aangegaan.