Veelzijdig target discovery-platform

Ons target discovery-platform biedt een aanzienlijk en substantieel concurrentievoordeel omdat het:

• de situatie in vivo nauwkeurig nabootst door het gebruik van primaire menselijke cellen met relevante trigger en uitlezing voor een specifiek ziektefenotype;
• mogelijke aangrijpingspunten in een ziekte identificeert door een specifiek eiwit in een testsysteem uit te schakelen; en
• ons in staat stelt om snel de totaliteit aan druggable en non-druggable genen die voor geneesmiddelenontwikkeling relevant zijn te analyseren en om farmaceutisch traceerbare eiwitten te selecteren die rechtstreeks bepalend zijn voor het ziektebeeld.

Een bewijs van het succes van deze unieke aanpak is filgotinib, werkzaam op JAK1, een target waarvan we de rol in de specifieke ziekte hebben ontdekt met ons discovery-platform.

Het menselijk genoom bestaat uit tienduizenden genen die coderen voor de eiwitten in het menselijk lichaam. Bijna alle chronische ziekten en aandoeningen worden veroorzaakt door een verstoring van de normale werking van bepaalde eiwitten. Het hoofddoel van onze aanpak is om moleculen te ontdekken en te ontwikkelen die de activiteit van deze eiwitten veranderen, zodat de normale werking terugkeert en de oorzaak van de ziekte wordt geminimaliseerd of geëlimineerd. Eén van de belangrijkste obstakels bij het ontdekken van nieuwe geneesmiddelen bestaat erin te achterhalen welke van de tienduizenden eiwitten in het lichaam een sleutelrol spelen bij een bepaalde ziekte. Zodra deze eiwitten ontdekt zijn, worden ze targets voor medicijnontwikkeling. Het vinden van deze targets is een van de cruciale stappen in het proces van de ontdekking van geneesmiddelen. Onze aanpak bij het ontdekken van targets is uniek, aangezien ons target discovery-platform gebruik maakt van humane primaire cellen, wat volgens ons een goede aanpak is om de mogelijke effecten van een eiwit op de ziekte te bestuderen.

Om eiwitten in menselijke cellen te bestuderen, maken we gebruik van de specifieke eigenschappen van adenovirussen gecombineerd met RNA-interferentie. Het adenovirus is een verkoudheidsvirus en kan bijna elk type menselijke cel infecteren. De adenovirussen waarmee wij werken, werden ontwikkeld om te fungeren als een shuttlevector zodat ze specifieke stukjes DNA naar de menselijke cellen kunnen brengen. Bovendien zijn deze virussen replicatiedeficiënt gemaakt, wat betekent dat ze zich niet kunnen vermenigvuldigen in de menselijke cellen die ze infecteren en daardoor niet in staat zijn celprocessen te verstoren. We hebben de virussen zo aangepast dat ze kleine stukjes DNA, specifiek voor individuele menselijke genen, kunnen transporteren. Wanneer het virus de cel binnendringt, wordt dit stukje DNA in de cel omgezet in een korte RNA-sequentie die in de cel geprogrammeerd is om short interfering RNA of siRNA te worden. Dit siRNA interfereert specifiek met het mRNA van het eiwit waarvoor het werd ontworpen. Door middel van deze virussen kunnen we in cellen de aanmaak van een bepaald eiwit blokkeren via een zogenaamde knock-down en nagaan of dit de normale functie kan herstellen.

Ons onderzoek naar medicijnen is gebaseerd op de targets die met deze technologie zijn ontdekt. Oorspronkelijk concentreerden wij ons op 6.000 menselijke genen die tot het genoom behoren dat voor kleine moleculen geschikt is. We zijn het discovery process aan het uitbreiden met nieuwe technologieën zoals de op oligonucleotiden gebaseerde technieken (antisense (AS) of siRNA) en degraderingsmethoden (Proteolysis Targeting Chimeras of PROTACs). Deze toevoegingen stellen ons in staat breder te gaan en in totaal 20.000 eiwit-coderende genen te onderzoeken. Zodra een target gevalideerd is, zullen we de meest geschikte methodologie gebruiken om een potentieel therapeutisch geneesmiddel te ontwikkelen.

Bij een aanpak met kleine moleculen wordt een assay, die ontwikkeld is om de activiteit van het doelwit te beoordelen, onderworpen aan grote verzamelingen chemische kleine moleculen waarmee chemische structuren kunnen worden geïdentificeerd die met het doelwit interageren en de activiteit ervan blokkeren of activeren. Deze chemische structuren worden vervolgens gemodificeerd om een preklinische kandidaat te bekomen en na succesvolle optimalisatie en de preklinische testen in diermodellen, wordt het kandidaatproduct getest bij mensen. Andere technologieën om relevante doelwitten te moduleren, zoals oligonucleotiden of PROTAC’s, worden momenteel onderzocht. In beide gevallen is het eindresultaat de verwijdering van het doelwit uit de cellen waardoor de effecten die bijdragen tot de ziekte worden voorkomen.

Deze discovery-aanpak biedt aanknopingspunten voor de ontdekking en ontwikkeling van medicijnen met nieuwe werkingsmechanismen. Sinds 2009 hebben we 47 preklinische kandidaatmedicijnen voortgebracht. Voor 24 van deze werden de eerste studies in mensen opgestart, waarvan men van 18 aanneemt dat ze een nieuw werkingsmechanisme hebben, en 15 werden geëvalueerd in patiëntenstudies.

Naast de moleculen in de pijplijn die zich in de klinische fase bevinden, hebben we op dit moment meerdere programma’s in discovery die potentieel doorgroeien naar de klinische ontwikkelingsfase.