Filgotinib in reuma

Reuma is een chronische auto-immuunziekte waar in de Verenigde Staten en Europa ruim drie miljoen patiënten aan lijden. Reuma wordt gekenmerkt door ontsteking en degeneratie van de gewrichten. Patiënten lijden aan pijn, stijfheid en beperkte mobiliteit als gevolg van een hardnekkige ontsteking van meerdere gewrichten, wat uiteindelijk resulteert in onomkeerbare schade aan het gewrichtskraakbeen en het bot. Momenteel bedraagt de markt voor RA-behandelingen in de EU5 ongeveer €3,2 miljard waarbij 60% van de patiënten wordt behandeld met geavanceerde therapieën, waaronder injecteerbare, biologische geneesmiddelen en tsDMARDs.

Ondanks dat er veel goedgekeurde middelen zijn, bestaat er een aanzienlijke onvervulde behoefte, aangezien slechts één op de vijf patiënten in het eerste behandelingsjaar volledige remissie bereikt.

Er zijn orale geneesmiddelen gericht op JAK-signalering (Janus kinase) goedgekeurd voor de behandeling van ontstekingsziekten. We hebben JAK1 in 2003 ontdekt in een assay gericht op ontstekings-targets en hebben vervolgens filgotinib, een klein molecuul met preferentiële selectiviteit voor JAK1, ontwikkeld.

Filgotinib is een eenmaal daagse, orale, preferentiële JAK1-remmer die uitgebreid is getest in fase 1 en fase 2 bij RA, waarbij een duurzame respons met een consistent veiligheidsprofiel bij RA-patiënten is aangetoond. Deze studies ondersteunden de voortgang naar fase 3-studies bij RA. DARWIN 3 (NCT02065700), een multi-center, open-label, langetermijn-vervolgstudie naar veiligheid en werkzaamheid van proefpersonen die ofwel DARWIN 1 of DARWIN 2 fase 2b-studies voltooiden, is vandaag nog steeds aan de gang.

FINCH fase 3-programma

De veiligheid en werkzaamheid van éénmaal daagse doses filgotinib van 100 mg en 200 mg werden onderzocht in het klinische fase 3 FINCH-programma dat van start ging in augustus 2016. FINCH omvat vier fase 3, gerandomiseerde, multicenter studies in patiënten met matige tot ernstige RA.

De studies werden ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van filgotinib te onderzoeken in verschillende belangrijke patiëntenpopulaties die een typisch RA-behandelingsschema volgen. Deze omvatten:

• Patiënten die niet voldoende reageren op methotrexaat (MTX) (FINCH 1, NCT02889796)
• Patiënten met moeilijk te behandelen RA en die onvoldoende reageren op biologische ziekteveranderende antireuma-geneesmiddelen (bDMARDs) (FINCH 2, NCT02873936)
• MTX-naïeve patiënten (FINCH 3, NCT02886728)
• Patiënten die in aanmerking komen, kunnen ook in de langetermijn-vervolgstudie worden opgenomen (FINCH 4, NCT03025308)

Bij toxicologische studies in dieren in de preklinische fase veroorzaakte filgotinib bij een bepaalde hoge dosis bijwerkingen op het mannelijk voortplantingssysteem. Daarom voeren Gilead en Galapagos gelijktijdig met alle fase 3-programma’s specifieke studies uit naar sperma-analyse bij mannelijke patiënten met ontstekingsziekten (RA, CD, CU, AS en PsA), de MANTA- en MANTA-RAy-studies genoemd.

Onlangs hebben we de tussentijdse resultaten en het primaire eindpunt aangekondigd. In totaal werden 248 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar 200 mg filgotinib eenmaal daags of placebo, en dit gedurende een initiële dubbelblinde behandelingsperiode van 13 weken. Het primaire onderzoeksdoel in beide studies was het aantal patiënten bij wie de spermaconcentratie na 13 weken met 50% of meer afnam. Patiënten bij wie deze afname werd vastgesteld, stopten de behandeling na week 13. Deze patiënten zijn overgegaan op een standaardbehandeling en worden gedurende maximaal 52 weken om de 13 weken gecontroleerd op de omkeerbaarheid van het effect.

Van de 248 gerandomiseerde patiënten bereikten er 240 patiënten week 13, waarbij er twee spermamonsters werden afgenomen per patiënt, zijnde aan het begin van de studie en in week 13. Van hen vertoonden in totaal 18 patiënten een daling van de spermaconcentratie van meer dan 50%, waarbij 10/120 (8,3%) patiënten behandeld werden met placebo en 8/120 (6,7%) patiënten met filgotinib. Deze studies, die zijn opgezet in samenwerking met en goedgekeurd zijn door de relevante regelgevende instanties, zijn niet bedoeld voor statistische vergelijking tussen de onderzoeksgroepen. Deze data zullen nu ingediend worden bij de relevante regelgevende instanties.

Na de dubbelblinde, placebogecontroleerde periode van 13 weken waarvoor de MANTA- en MANTA-RAy-resultaten werden samengevoegd, konden patiënten die geen daling van meer dan 50% vertoonden, doorgaan met een geblindeerde behandeling volgens het originele studieprotocol, of overstappen op open-label filgotinib, of op een standaardbehandeling gedurende nog eens 13 weken, om daarna deel te kunnen nemen aan een langetermijn-vervolgstudie. Patiënten die op enig moment afwijkingen vertonen in de gemeten spermaparameters, komen in de monitoringfase terecht, waar ze gedurende maximaal 52 weken om de 13 weken worden beoordeeld op omkeerbaarheid.

Aangezien de MANTA- en MANTA-RAy-studies nog lopende zijn, en om de integriteit van het onderzoek te handhaven, zijn Gilead en Galapagos van plan om aanvullende resultaten te rapporteren wanneer alle patiënten de monitoringfase hebben voltooid zoals vooropgesteld in het studieprotocol.

Na afronding van de MANTA- en MANTA-RAy-studies, zijn Galapagos en Gilead van plan om de volledige resultaten in te dienen voor publicatie in een wetenschappelijk tijdschrift.

Resultaten FINCH 1

De FINCH1-studie bereikte haar primair eindpunt voor beide doseringen van filgotinib voor wat het aantal patiënten betreft dat een verbetering van ACR20 respons (American College of Rheumatology  20%) had, vergeleken met placebo op week 12.

De resultaten van de FINCH 1-studie werden virtueel gepresenteerd op het 2020 Annual European Congress of Rheumatology (Combe et al. 2020) en gepubliceerd in de Annals of the Rheumatic Diseases (Combe et al. 2021).

Resultaten FINCH 2

Bij de moeilijk te behandelen populatie die onvoldoende reageert op bDMARDs, bereikte filgotinib het primair eindpunt in de FINCH 2-studie bij het deel patiënten dat een ACR20 (American College of Rheumatology 20%) respons bereikte op week 12. Het effect op klinische werkzaamheid en kwaliteit van leven geëvalueerd op week 12 en week 24 werd gepresenteerd op het jaarlijkse ACR-congres 2019 (Genovese et al.) en de resultaten voor FINCH 2 werden gepubliceerd in The Journal of the American Medical Association, JAMA (Genovese et al. 2019).

Resultaten FINCH 3

De studie bereikte het primair eindpunt bij het aandeel patiënten dat op week 24 een ACR20 (American College of Rheumatology 20%) respons had. Het aantal patiënten dat het primair eindpunt van ACR20 respons op week 24 bereikte was significant hoger in de patiëntengroepen met als dosering 200 mg filgotinib plus MTX en 100 mg filgotinib plus MTX vergeleken met patiënten die alleen MTX kregen.

De resultaten van de FINCH 3-studie werden gepresenteerd op de virtuele 2019 European League Against Rheumatism jaarlijkse meeting (Westhovens et al.) en gepubliceerd in The Annals of the Rheumatic Diseases (Westhovens et al. 2021).

Veiligheidsresultaten uit FINCH

Wij en Gilead presenteerden geïntegreerde veiligheidsresulaten uit 7 studies in RA op het Annual EURLAR E-Congress of Rheumatology 2020 (Winthrop et al.). De resultaten werden geïntegreerd uit 3 fase 3 (FINCH 1-3), 2 fase 2 (DARWIN 1, 2) en 2 langetermijn-vervolgstudies (DARWIN 3, FINCH 4) waaronder blootstelling tot 5,5 jaren aan filgotinib. In deze samengebrachte analyse werd filgotinib over het algemeen goed verdragen en werden er geen nieuwe veiligheidskwesties opgemerkt. Bijwerkingen zoals MACE en DVT/PE waren zeldzaam en kwamen gelijkmatig voor in alle behandelingsgroepen. Reactivatie van herpes zoster was niet hoger in de filgotinib-groepen in vergelijking met de andere behandelingsgroepen. Deze resultaten benadrukken het profiel van filgotinib als monotherapie en in combinatie met MTX/csDMARDs¹csDMARDs, conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, conventioneel systetische ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen in RA.

In toxicologische studies met dieren in de preklinische fase werden er bij filgotinib schadelijke effecten op het mannelijke voortplantingssysteem waargenomen. Daarom voeren Gilead en Galapagos speciale studies uit met sperma-analyse bij mannelijke patiënten in ontstekingsziekten (RA, CD, CU, AS, en PsA), genaamd MANTA en MANTA-RAy, gelijktijdig met alle fase 3 programma's. De gegevens van week 13 van de MANTA- en MANTA-RAy-studies werden gerapporteerd in maart 2021.

FINCH 4

FINCH 4 is een multi-center, open-label, langetermijn-vervolgstudie om de veiligheid en werkzaamheid van filgotinib bij personen met RA te beoordelen, waarbij patiënten worden ingeschreven die ofwel FINCH 1-, FINCH 2- of FINCH 3-studies hebben voltooid.

Na goedkeuring door de EC afgeronde klinische studies met filgotinib

Er is een DDI-studie (NCT04608344) uitgevoerd in de vorm van een open-label, gerandomiseerd, tweezijdig cross-over-onderzoek bij gezonde volwassen vrijwilligers (n=27), waarbij het effect van filgotinib op de farmacokinetiek van atorvastatine, pravastatine en rosuvastatine, die gevoelige substraten zijn voor het OATP-1B1/1B3, en de veiligheid op korte termijn van toediening van filgotinib met of zonder statines is geëvalueerd. Alle behandelingen tijdens de studie werden over het algemeen goed verdragen. Gelijktijdige toediening van filgotinib had geen klinisch significante invloed op de blootstelling van atorvastatine, pravastatine, en rosuvastatine. 

Goedkeuringsaanvragen in RA

Filgotinib (200 mg en 100 mg) werd in september 2020 goedgekeurd in de EU en Japan voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige RA. Filgotinib, een eenmaal daagse, orale, preferentiële JAK1-remmer, werd door ons ontdekt en ontwikkeld met behulp van ons technologisch platform voor target- en geneesmiddelontdekking. Op basis van de robuuste klinische onderzoeksresultaten van de wereldwijde FINCH fase 3- en DARWIN fase 2-programma’s, waaronder meer dan 4.500 patiëntenjaren met ervaring in klinische studie in RA, heeft filgotinib gunstige resultaten laten zien op het gebied van werkingsduur, werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid. Patiënten die eenmaal daags filgotinib kregen, vertoonden verbeteringen in klinische tekenen en symptomen, een afname van de ziekteactiviteit en minder progressie van structurele schade in gewrichten. Aangezien slechts één op de vijf patiënten met RA in het eerste jaar een volledige remissie bereikt, ondanks het feit dat er veel goedgekeurde geneesmiddelen zijn, biedt filgotinib een welkome nieuwe behandelingsoptie voor volwassen patiënten die worstelen met deze uitdagende en complexe ziekte in Europa en Japan.

In de VS werd een Complete Response Letter (CRL) ontvangen van de Amerikaanse FDA voor de New Drug Application (NDA) voor filgotinib. De FDA heeft gegevens opgevraagd van de MANTA- en MANTA-RAy-studies alvorens haar beoordeling van de NDA af te ronden. De MANTA- en MANTA-RAy-studies zijn bedoeld om na te gaan of filgotinib invloed heeft op spermaparameters. De FDA heeft ook zorgen geuit over het algemene risico/baten-profiel voor de dosis van 200 mg filgotinib. Na besprekingen met de FDA naar aanleiding van de CRL heeft Gilead besloten in de VS niet verder te gaan met de goedkeuring van filgotinib voor de behandeling van RA.

Commercialisatie van Jyseleca bij RA

Wij en Gilead hebben voorbereidingen getroffen voor de co-commercialisering van filgotinib in Europa, waarbij Galapagos de leiding heeft bij de commerciële lancering in 8 van de 27 landen. Na de goedkeuring van filgotinib door de Europese Commissie in september 2020 zijn wij en Gilead begonnen met onderhandelingen over de marktlancering voor filgotinib in de lidstaten. Na onze herziene overeenkomst met Gilead voor filgotinib in Europa, zijn we de volledige commerciële verantwoordelijkheid voor filgotinib in RA in alle 27 landen in Europa aan het overnemen. Dit zal naar verwachting tegen het einde van 2021 grotendeels afgerond zijn. De onderstaande figuur beschrijft de geplande timing van de overgang en het relatieve belang van elke regio in Europa. Zie details over de herziene Gilead-samenwerking voor filgotinib in de toelichting bij de geconsolideerde jaarrekening.

Europese commerciële organisatie

Bronnen voor marktgrootte figuur: Decision Resources Group, Global Data, Galapagos Custom Research

De transitie naar het overnemen van de volledige commerciële activiteiten in Europa is gepland om het momentum van de lancering te behouden. Wij zijn volop bezig een concurrerend verkoopteam op te zetten om de lancering voor de huidige en potentiële toekomstige indicaties in Europa te ondersteunen. Het opzetten van deze pan-Europese commerciële operatie is een versnelling van onze commerciële strategie voor producten die vallen onder de aparte tienjarige onderzoeks- en ontwikkelingssamenwerking tussen ons en Gilead, waarbij wij verantwoordelijk zijn voor de volledige Europese commercialisering.

¹ csDMARDs, conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, conventioneel systetische ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen