Onze IPF-studies

ziritaxestat

Ziritaxestat (GLPG1690) is een sterke en selectieve remmer van autotaxine (ATX), waarvoor Gilead in juli 2019 de rechten buiten Europa in licentie heeft genomen. ATX is ontdekt door middel van een ontstekingsassay als onderdeel van ons target discovery-platform en vervolgens hebben we ATX geidentificeerd als een mogelijke target voor IPF. Ziritaxestat is verder ook geevalueerd in een preklinisch longfibrosemodel (met bleomycine behandelde muizen).

Afgelopen jaren hebben we positieve topline resultaten bekendgemaakt van onze FLORA fase 2a-studie bij IPF en de NOVESA fase 2a proof-of-concept-studie bij dcSSc met ziritaxestat. Ziritaxestat werd over het algemeen goed verdragen en er werden geen sterfgevallen gerapportreerd in deze studies. De FLORA fase 2a-studie werd gepubliceerd in The Lancet Respiratory (Maher et al. 2018). Na deze bemoedigende resultaten kondigden we in 2018 het ontwerp aan van ons wereldwijd fase 3-programma, ISABELA, dat bestond uit twee identiek ontworpen studies, ISABELA 1 & 2, met als doel 1.500 patiënten te rekruteren. De patiënten zijn op hun zorgstandaard gebleven en werden gerandomiseerd naar eenmaal daags 200 mg ziritaxestat of eenmaal daags 600 mg ziritaxestat of placebo. Het primaire eindpunt was de mate van achteruitgang van forced vital capacity (FVC) tot week 52.

In februari 2021 hebben we onze ISABELA fase 3-studies in IPF stopgezet. Dit besluit volgde na een periodieke analyse van niet-geblindeerde data door de Independent Monitoring Committee (IDMC), die had aanbevolen om het programma stop te zetten vanwege de ongunstige balans tussen werkzaamheid en het veiligheidsrisico. De details van deze studies zullen worden gepresenteerd op toekomstige medische conferenties. Alle klinische studies met ziritaxestat, inclusief de nog lopende vervolgstudie van de fase 2a NOVESA-studie in scleroderma, werden stopgezet.

GLPG1205

GLPG1205 is een klinische kandidaat voor IPF, die positieve topline resultaten heeft laten zien in de fase 2 PINTA-studie.

GLPG1205 is een klein molecule dat selectief GPR84 remt. We hebben het GPR84-target ontdekt via ons gepatenteerde target-discovery-platform. De molecule heeft veelbelovende resultaten laten zien in preklinische IPF-modellen en een gunstige verdraagbaarheid laten zien in een studie bij gezonde vrijwilligers.

PINTA fase 2 in IPF

De PINTA-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarbij een 100 mg eenmaal daagse orale dosis van GLPG1205 werd onderzocht. In de studie werden 68 patiënten met IPF gerekruteerd en behandeld. De deelnemers kregen gedurende 26 weken het kandidaatgeneesmiddel of placebo (2:1 gerandomiseerd) toegediend en konden hun standaardzorg met oftewel nintedanib, pirfenidone of geen van beide, voortzetten als onderliggende therapie. Het belangrijkste doel van de studie was het vaststellen na 26 weken van het verschil ten opzichte van baseline in geforceerde vitale longcapaciteit (FVC in ml), vergeleken met placebo. Andere maatstaven waren onder meer veiligheid, verdraagzaamheid, tijdsduur tot belangrijke bijwerkingen, veranderingen in functionele lichaamsbeweging, levenskwaliteit, medicijneigenschappen en FRI.

In november 2020 kondigden we de positieve topline resultaten van de PINTA-studie in IPF aan. Patiënten die GLPG1205 kregen bovenop hun standaardbehandeling toonden na 26 weken een verminderde afname in FVC; een verschil van 42 ml vergeleken met placebo bovenop hun standaardbehandeling (-76 ml bij placebo; -34 ml bij behandeling).

Ondanks dat de studie niet was opgezet om statistische significantie aan te tonen, was de trend in FVC gelijklopend over de drie behandelingsgroepen. Ook correleerde de verandering in longkwabvolume, gemeten door middel van FRI, met de waargenomen afname in FVC.

Er werden geen relevante veiligheidssignalen waargenomen voor GLPG1205 alleen, noch bovenop pirfenidone. De meest voorkomende gerapporteerde bijwerkingen bij behandeling met enkel GLPG1205 waren maag- en darmstoornissen, voornamelijk misselijkheid. In de behandelingsgroep met GLPG1205 bovenop nintedanib werd een hoger percentage van voortijdige stopzettingen en frequentie van behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen. Er was één sterfgeval tijdens de studie in diezelfde groep door verslechtering van IPF; deze werd beoordeeld als niet gerelateerd aan de studiebehandeling.

GLPG4716

In 2020 werd een bijkomende klinische productkandidaat toegevoegd aan onze fibrosepijplijn. GLPG4716 is momenteel in voorbereiding voor een fase 2-studie.

GLPG4716 is een nieuwe, kleine molecule CHIT1/AMCase-duale remmer die gericht is op een belangrijk mechanisme dat betrokken is bij ontsteking en weefselstructuur. Wij hebben GLPG4716 in november 2020 in licentie genomen van OncoArendi.

Toegenomen chitinase-activiteit wordt sterk geassocieerd met meerdere longziekten, waaronder IPF, SSc-ILD, sarcoïdose, en ook in andere ziekten met een onstekings- en/of fibrotisch fenotype. Bij de mens komt CHIT1 voornamelijk tot uiting in verschillende groepen van geactiveerde bloed- en weefselmacrofagen en is het betrokken bij de activerings- en polarisatiecascades van macrofagen, alsook bij de indirecte activering van andere immunologische cellen. De hypothese is dat remming van chitinase-activiteit zich vertaalt in een potentieel therapeutisch voordeel, zoals aangetoond in een reeks preklinische modellen. GLPG4716 heeft een robuuste anti-fibrotische activiteit getoond in meerdere diermodellen, in vergelijking met de standaardbehandeling.

Hieronder wordt het resultaat van GLPG4716 getoond in een preklinisch IPF-model dat activiteit laat zien in vergelijking met een van de goedgekeurde geneesmiddelen voor IPF:

Acitiviteit in BLM therapeutische opstelling